李永霞 综述，江 宇 审校

    (重庆医科大学附属大学城医院呼吸科，重庆 401331)

    特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明的间质性肺疾病，其特征是肺泡上皮细胞及肺成纤维细胞异常活化增殖、分泌过多的细胞外基质(ECM)，导致进行性呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡。近年来，IPF发病率呈上升趋势，目前病因仍不明确，尚无有效的治疗及预防措施，且此病预后极差，如不进行干预，确诊后的中位生存期仅为2～3年[1]。 因此，明确IPF的发病机制对寻求有效治疗靶点显得十分必要，更是人类对健康的迫切要求。

    1 IPF的发病机制

    目前，IPF的确切发病机制尚不清楚。最近的研究发现，环境因素、遗传因素、炎性反应、病毒感染、氧化应激等均在IPF的发病机制中起着重要作用[2-8]。一些流行病学研究表明，环境暴露对IPF的发展起着至关重要的作用。IPF的发病与烟草、二氧化硅、金属粉尘之间存在显著相关性[2]。病毒、真菌和细菌等微生物在IPF的发病机制中也发挥了作用。IPF患者与健康人相比，菌群组成较为不平衡[3]。

    IPF的发生也与遗传和基因型有关，研究表明高达1/5的IPF患者其家庭成员也患有肺纤维化。IPF中肺成纤维细胞与凋亡有关的某些凋亡相关基因的启动子区域高度甲基化有关，低甲基化与p53诱导凋亡的成纤维细胞释放的应激反应蛋白TP53INP1上调有关[2]。MUC5B也被证明与家族性间质性肺炎和散发性IPF高度相关。还有报道TERT、TERC等位点也与IPF的发生密切相关[2]。作者对IPF表观遗传学的认识不断增加，这可能会发现新的治疗方法，比如表观遗传学基因调节剂的运用，也许可以有效地预防或延缓肺纤维化的进展。炎性反应被认为是IPF发病的重要组成部分，在整个IPF发生过程中，特别是早期炎症阶段，多种炎症因子参与其中，如核转录因子(NF-κB)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-8(IL-8)等[4-5]。当机体受到损伤时，巨噬细胞立即产生细胞因子参与炎性反应，随后募集成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞进行修复，而机体受到持续性损伤时，可能造成肺上皮细胞受损、炎症细胞浸润和细胞因子网络调控失衡，从而导致肺纤维化的发生[5]。

    肺组织处于含氧环境，比其他组织更容易受到氧化应激损伤，有研究显示，氧化、抗氧化机制失衡是IPF发病机制之一[6-7]。高浓度的活性氧会导致肺泡上皮细胞膜相结构脂质双层的稳定性降低，使DNA单链断裂或破坏，促进含硫蛋白质的交联，使多肽直接断裂成片段，导致细胞损伤和坏死。坏死细胞释放出细胞内的物质 ......