杨 婷 综述，刘思佳，李小丽，刘 鑫 审校

    (1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；2.陆军军医大学西南医院临床医学研究中心，重庆 400038)

    脓毒症系指机体对感染的免疫反应失调而引发的危及生命的器官功能障碍，是导致临床危重症患者死亡的首要因素[1]。肝脏是人体最主要的代谢和免疫器官，在脓毒症中发挥关键性的免疫防御与代谢调节作用。肝脏也是脓毒症中最常累及受损的脏器之一。脓毒症所致的肝损伤/肝功能障碍已被认为是预警患者早期(28 d)死亡的独立危险因素，并与慢性期(1年)死亡率也呈显著正相关[2]。脓毒症肝损伤的发病机制复杂，可能与病原体感染和内毒素水平升高，炎症因子过度释放、氧自由基和脂质过氧化损伤，肝组织微循环障碍及能量代谢紊乱等机制密切相关，进而引发以肝实质细胞死亡和肝间质细胞过度活化为特征的肝组织病理生理改变，最终造成缺氧性肝炎、胆汁淤积和继发硬化性胆管炎等主要的临床表现[3]。肝脏细胞死亡是脓毒症肝损伤发生的基础性事件，其中既包括非裂解形式的凋亡，也包括各种形式的裂解性细胞死亡(LCD)。因后者可导致各类胞内成分的大量释放，具有更加强烈的致炎和免疫激活作用及播散效应，因而在脓毒症肝损伤中的作用更受关注。LCD又可分为非调控性的坏死和近年来陆续发现的具有受控特点的LCD，如坏死性凋亡、焦亡、中性粒细胞胞外诱捕网死亡(NETosis)和铁死亡等[4]。既往研究认为，非调控性的坏死是肝细胞发生LCD的主要形式。近来研究认识到受控性细胞死亡(RCD)在脓毒症肝损伤发生中更加扮演重要的角色。因其具有确切的响应机制和调控性靶点，与脓毒症的病理生理机制关系密切，故已成为本领域当前研究的焦点和热点问题。为此，本文拟就有关RCD的主要类型、发生规律和调控机制及其在脓毒症肝损伤中的作用研究进展进行综述，旨在为脓毒症肝损伤的病理生理机制和治疗靶点研究提供新视角。

    1 RCD的主要特点

    RCD是一类由特定的死亡诱导分子和信号机制启动，在生理和病理条件下都是促使达到死亡阈值的细胞进入死亡程序的主要形式，以维持或恢复内环境稳态。根据死亡细胞是否发生胞膜破裂和内容物溢出，RCD又可分为LCD和非裂解性死亡(non-LCD)[5]。胞膜破裂是RCD的显著标志，其依赖于特定破膜复合物(如坏死小体和炎症小体等)的组装，并受到内外源性启动机制的调控。RCD的另一显著特征是危险相关分子模式(DAMPs)等分子的大量释放，进而引发强烈的炎症反应和免疫应答。已有研究证明，RCD与不同原因引起炎症性疾病的进展密切相关，其中就包括脓毒症引起的肝损伤[6] ......