许玉珍,王嘉阳,胡 英,龙启福,缪增强,永 胜

    (青海大学医学部,青海 西宁 810016)

    氧对哺乳动物有氧代谢至关重要[1]。高原地区氧含量的下降会削弱有氧代谢,引起机体循环功能下降,导致组织、器官的营养和能量减少,造成不同程度的氧化损伤,诱导高原肺水肿[2]和高原脑水肿[3]等高原病的发生。因此,研究高原病的发病机制成为近年来高原医学备受关注的课题。有研究表明,低氧会影响免疫细胞的新陈代谢和功能,且与高原病的发生发展有密切关系,且高原低氧(HST)环境可以调节免疫基因的表达、影响机体免疫功能、诱导炎症反应发生等[4]。此外,KIANI等[5]研究发现,在低氧环境下,磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)和核因子κB(NF-κB)共同调控T、B细胞受体活化信号,在固有和适应性免疫系统中发挥重要作用。然而,HST刺激如何调控机体免疫功能的研究仍然有限,因此深入了解低压低氧刺激如何调控机体的免疫应答过程,进而适应低氧胁迫是亟待解决的重要科学问题。

    众所周知,脾脏是机体最大的免疫器官,含有大量的淋巴细胞,在细胞免疫和体液免疫应答过程中都发挥着不可或缺的作用。据报道,HST胁迫下,低氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过抑制雷帕霉素复合物1(mTORC1)介导的骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物(Myc)相关通路调节Tfh与Th1细胞的发育,促进生发中心B细胞的增殖[6]。此外,LI等[7]研究发现,HIF-1α是前B细胞中miR-582的靶点,敲除miR-582后,激活mTORC2,增强HIF-1α的表达和Akt磷酸化,促进前B细胞增殖,调节早期B细胞的分化发育。进一步研究发现,新型冠状病毒感染患者B细胞中出现低氧有关的转录变化,引起B细胞发育异常,包括B细胞减少、抗体类别的转换和亲和力成熟等,诱导炎症反应加剧和自身免疫反应的发生,提示在新型冠状病毒感染中,适当的早期氧疗会改善免疫反应,利于疾病的恢复[8]。上述研究提示低氧与T、B细胞分化发育密切相关,探究T、B细胞响应低氧应激的分子机制为临床免疫疗法提供新思路。

    随着测序技术的发展,高通量测序技术成为了解低氧胁迫影响免疫反应及其通路和基因表达的有力工具。RNA测序(RNA-seq)的转录组分析技术可以从大量转录信息中识别差异表达基因(DEGs),分析核心调控通路,成为探究低氧胁迫机体各个组织系统响应免疫应答机制不可或缺的工具[9]。有研究发现,低压低氧环境下大鼠肠道模型中PPAR信号通路、矿物质吸收、甘油三酯代谢、脂肪消化和吸收等消化相关代谢途径在京都基因和基因组数据库(KEGG)通路分析中显著富集,为大鼠在低氧环境下胃肠道调节的潜在分子机制提供新的理论依据[10] ......