黄心雨 综述,孟德涛 审校

    (1.首都医科大学附属北京康复医院,北京 100144;2.首都医科大学附属北京康复医院帕金森医学中心,北京 100144)

    帕金森病(PD)是以运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状和焦虑、抑郁等非运动症状为主要表现的神经退行性疾病,以黑质致密部多巴胺能神经元变性缺失及路易小体的形成为主要病理特征[1]。目前,缺乏有效的疾病修饰治疗方法,寻求具有疾病修饰作用的治疗方法是当前PD治疗中亟须解决的问题之一。理解黑质多巴胺能神经元退行性病变及路易小体形成的机制是开发具有疾病修饰治疗方法的前提条件。铁死亡是最近提出的一种受调控的细胞死亡方式,以铁依赖的脂质过氧化为主要特征[2]。PD中的铁超载、脂质过氧化物水平升高、谷胱甘肽(GSH)水平降低等,揭示铁死亡可能参与PD形成的过程[3]。因此,阐明铁死亡在PD发病中的作用对于开发相关靶点的药物至关重要。因此,本文简要回顾了当前对铁死亡的认识,并对其在PD发病中的作用进行了归纳总结。

    1 铁死亡-铁依赖的调节性细胞死亡

    铁死亡是以铁依赖性脂质过氧化为主要特征的细胞死亡方式[4]。在生理条件下,GSH过氧化物酶4(GPX4)可将LOOH转换为脂质醇(LOH)[5]。GPX4是其核心调控因子,可以被抑制剂RSL3所抑制[5]。敲除GPX4的小鼠会出现神经退行性病变及过早死亡,过表达GPX4可以阻止由RSL3诱导的细胞死亡。为了将LOOH还原为LOH,GPX4需要还原型GSH作为电子供体。GSH在细胞中由谷氨酸和半胱氨酸(Cys)合成。Cys通过转硫化途径由甲硫氨酸合成,也可以通过XcT反向转运体以氧化的胱氨酸二聚体的形式被吸收,然后被还原成胱氨酸。形成Xc-系统XcT单元(由SLC7A11编码)的异源二聚体和将Xc-系统定位于质膜的4F2单元(由SLC3A2编码)是细胞内胱氨酸运输所必需的[6]。通过Erastin抑制XcT反向转运体,使细胞内Cys的含量降低,GSH的合成受损可以导致细胞铁死亡[4]。利用Cys前体提高细胞内GSH水平,可以预防铁死亡。此外,研究发现辅酶Q10(CoQ10)氧化还原酶,即铁死亡抑制蛋白1(FSP1),可以催化CoQ10重新生成其还原形式CoQ10-H2或泛素醇来抑制铁死亡[7]。

    铁在铁死亡过程中发挥重要作用,主要以与转铁蛋白(Tf)结合的方式进行运输。铜蓝蛋白(CP)通过氧化二价铁离子(Fe2+)产生三价铁离子(Fe3+),并通过转铁蛋白受体1(TfR1)以Tf-Fe3+复合物的形式被细胞内吞[8] ......