肖于凡 综述,张志勇 审校

    (重庆医科大学附属儿童医院 风湿免疫科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童感染免疫重庆市重庆重点实验室,重庆400014)

    重度先天性中性粒细胞减少症(SCN)的致病基因有ELANE、 GFI1、HAX1、SBDS等,其中最常见的致病基因是ELANE突变,称为SCN1型,遗传方式为单基因常染色体显性遗传。骨髓细胞分化都在早期阶段停止,不能产生正常功能或数量的成熟中性粒细胞,表现为中性粒细胞数量的绝对缺乏,根据中性粒细胞绝对计数(ANC)变化规律不同和临床症状的差异,ELANE突变的表型为SCN和周期性中性粒细胞减少症(CyN),目前报道的SCN患者远多于CyN患者[1-3]。ELANE突变通过影响中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)的结构或功能,最终致中性粒细胞减少的具体机制尚不清楚,最常见的是未折叠蛋白反应(UPR)理论。无论SCN或CyN患者,都表现为早发、反复的呼吸道感染、皮肤黏膜感染,严重感染者可危及生命、恶性转化为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓细胞白血病(AML)是预后不良的重要原因[2-3]。此病临床的治疗方式少且局限,尽早使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是目前改善临床症状的一线选择和终身治疗方式[4],造血干细胞移植(HSCT)是目前唯一根治手段[2,5],基因编辑是未来根治的方向[5]。

    1 发病机制

    1.1ELANE基因突变 ELANE基因位于染色体19p13.3上,含有5个外显子和6个内含子。目前,ClinVar数据库中有超过200个ELANE基因突变,包括错义突变、无义突变、同义突变、移码突变、内含子剪切等多种形式,以错义突变为主[1,3,6-7],散发突变病例和家族遗传病例在目前已有的报道中无明显数量差异。突变位点不仅包括成熟酶的编码区,还包括酶原区和启动子区,突变部位倾向于酶活性位点附近(外显子3、4、5和内含子3、4)[5-6]。A57V、G97P、S126L、P139L、V190_F199del、W241X在文献中既有SCN也有CyN病例报道[1,8-10],同一基因型有2种不同的临床表型,目前尚不清楚具体机制。ELANE突变如V65del、N116D、C151Y、G185R、P205R、G214R、G214V,无论SCN还是CyN,都倾向表现出更严重的临床症状,发展为MDS/AML或死亡的风险更高[3,6]。CyN病例中的双位点突变倾向于表现出更严重的临床症状,如A233P合并V235WfsX突变、G192A合并193_195del突变[11-12] ......