李 军 综述,颜 杉,许 杰,李 勇 审校

    (重庆医科大学附属口腔医院/口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室/重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室,重庆 400015)

    炎症是人体的自我防御反应,也是一把双刃剑。适度的炎症反应将帮助机体清除有害物质,激活免疫及非免疫细胞保护宿主免受侵害;但过度或持续的炎症反应将加重病变过程,造成自身器官和组织的损伤。作为炎症和免疫应答的天然抑制剂——白细胞介素-37(IL-37)在几乎全身组织均有表达,当外来刺激诱发机体的过度炎症时IL-37表达上调,避免炎症继续发展,这在多种组织中均得到证实,如病毒性心肌炎、牙周炎、过敏性炎症等[1-3]。巨噬细胞在先天免疫系统中扮演着重要角色,参与了机体各种病理及生理过程,尤其是在炎症和感染中较为活跃。炎症过程中巨噬细胞发挥2种相反的作用,M1型释放促炎性细胞因子、驱动炎症细胞向炎症部位聚集加重炎症;M2型通过释放抑炎性细胞因子、吞噬受损细胞等减轻炎症[4]。鉴于IL-37及巨噬细胞在炎症中的不俗表现,越来越多的研究不禁将其联系在一起,即多种炎症进程中除直接参与组织细胞的调控外,IL-37仍将通过调控巨噬细胞的生物学功能进一步发挥其抗炎作用,更加证实了IL-37在炎症疾病中的治疗价值。

    1 IL-37的成熟、释放和抗炎机制

    1.1IL-37的成熟及释放 IL-37在多种人体组织和细胞中的表达已被证实,如软骨细胞、人单核细胞白血病细胞(THP-1)细胞系、皮肤等[5-7]。然而目前为止在小鼠中并未发现IL-37的同源基因,所以,对IL-37的体内实验多是构建IL-37的转基因小鼠[8-9]。细胞产生的IL-37仍具有前体和成熟2种形式,与其他IL-1家族分子成员,如IL-1α和IL-33类似,IL-37的前体形式也是具有活性的[10]。用半胱天冬酶1～10(Caspase 1～10)和颗粒酶B在体外研究IL-37的加工过程中发现,Caspase-1的切割效率最高,而Caspase-4虽然也参与了IL-37的加工,但效率低得多,而其他半胱天冬酶则没有观察到对IL-37前体的加工作用[8]。另外在稳定转染IL-37的RAW264.7细胞中Caspase-1抑制剂和Caspase蛋白酶家族抑制剂均不能完全抑制IL-37成熟形式的产生,支持IL-37仍存在其他切割位点的假说[9]。有研究系统分析了IL-37在单核细胞中的释放机制,证实 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、GSDMD、细胞膜通透性均参与了IL-37的释放过程;当然,当细胞发生溶解性死亡时IL-37也会随之释放[11-12] ......