刘 利 综述,杜 旅,张 平,邹 伟 审校

    (南华大学衡阳医学院附属南华医院神经内科,湖南 衡阳 421002)

    铁死亡的发生通常伴随着细胞内铁和亚铁离子的积累、脂质活性氧(ROS)生成、抗氧化系统的破坏及其他代谢变化。目前,已知细胞中至少有4种防御系统抵抗铁死亡,包括早期发现的主要铁死亡抑制通路——溶质载体家族 7成员11-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)[1],随后发现另外2条平行途径——泛醌-铁死亡抑制蛋白1[2]和三磷酸鸟苷环化水解酶1-四氢生物喋呤-二氢叶酸还原酶[3]也发挥着重要的抗铁死亡作用。此外还有由二氢乳清酸脱氢酶介导的独立于经典GPX4信号通路位于线粒体中的铁死亡防御系统[4]。铁死亡参与了神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、癌症、缺血再灌注损伤等多种疾病的发生、发展。线粒体是细胞多种代谢活动的中心,现从线粒体的不同功能层面阐述线粒体对铁死亡的调控。

    1 线粒体与铁死亡具有相关性

    线粒体在细胞死亡调节中发挥着重要作用,已明确线粒体在细胞凋亡[5-6]、坏死性凋亡[7]、细胞焦亡[8]中均发挥着重要作用,但线粒体究竟是否直接参与铁死亡这一问题仍存在争议。胱氨酸/谷胱甘肽/GPX4系统是哺乳动物中抵御铁死亡的主要系统,2014年FRIEDMANN等[9]发现,GPX4失活在许多细胞系中诱导高程度的脂质过氧化,但在相同条件下通常不会诱导强烈的线粒体脂质过氧化,表明GPX4失活引起的铁死亡主要是由非线粒体脂质过氧化所致。有研究表明,在线粒体缺失的细胞系中用不同铁死亡诱导剂均可引发铁死亡,意味着线粒体可能并非是铁死亡发生过程所必须的[10]。然而近年来多项研究表明,线粒体相关的多种代谢活动在铁死亡的发生中均起着重要作用[11-12]。

    有学者在2012年最早提出铁死亡这一概念时就发现,发生铁死亡的细胞线粒体形态学特征性表现为透射电镜下细胞内线粒体体积缩小、线粒体膜密度增加和线粒体嵴减少或消失[13]。在首次提出铁死亡这一概念时便提示线粒体与铁死亡具有相关性。随后有研究发现,线粒体对铁死亡相关刺激表现出高度的敏感性,在铁死亡相关刺激后不久即出现线粒体碎片化和脂质过氧化,同时,氧化磷酸化和呼吸电子传递链(ETC)复合物的抑制加重了RSL3诱导的铁死亡[14],进一步说明线粒体参与了铁死亡的发生。在阿霉素(DOX)诱导的心肌病中DOX下调GPX4,并通过DOX-亚铁离子(Fe2+)复合物诱导线粒体过度脂质过氧化,导致线粒体依赖性铁死亡,最终引发心脏毒性[15]。另一项为线粒体与铁死亡紧密联系提供有力证据的研究发现,二氢乳清酸脱氢酶介导的位于线粒体中的铁死亡防御系统是肿瘤治疗新靶点,二氢乳清酸脱氢酶是定位于线粒体内膜的黄素依赖酶,其将电子传递给线粒体内膜中的泛醌,使其被还原成为二氢泛醌,进而抑制脂质过氧化,抵抗铁死亡的发生[4] ......