叶 青,史 微,杨 明,李 军,李琼芬

    [云南省滇南中心医院(红河州第一人民医院):1.心血管内科;2.医学检验科,云南 红河 661000]

    心血管疾病(CVD)是全球最主要的死因之一[1]。虽然他汀类药物能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,从而改善CVD预后,但仍有很多患者面临着CVD事件的高风险。为了降低这些具有残余CVD风险患者的心血管事件发生率,全球范围内的研究者开始关注非LDL-C的调节因素,如富含甘油三酯的脂蛋白胆固醇或脂蛋白(a)[Lp(a)][2]。Lp(a)是一种与LDL类似的颗粒,在肝脏由载脂蛋白(apo) B100与apoA共价结合而成。Lp(a)具有独特的双重特性,既具有apoB和apoA所赋予的动脉粥样硬化作用,又具有apoA所赋予的促凝血和促炎作用。这些特性使得Lp(a)成为CVD的重要危险因素,而不仅仅是一种含有apoB的脂蛋白颗粒[1]。

    基于这些致动脉粥样硬化、促凝血和促炎的特性,提出了“Lp(a)假说”,即降低Lp(a)水平可以降低心血管结局的风险[3]。尽管过去20年里有许多努力试图验证Lp(a)假说,但直到最近才出现了能够降低Lp(a)水平的治疗方法,并进入了随机试验阶段。新技术如反义寡核苷酸(ASO)为探索Lp(a)是否是残余CVD风险的关键因素提供了可能性。作者回顾Lp(a)导致CVD易感性的机制,并讨论最新治疗方法的发展及其临床试验结果。

    1 Lp(a)的结构与功能

    Lp(a)是一种血浆中的大分子复合物,其一直是基础研究和临床实践的热点,因其生理功能尚不清楚,且与动脉粥样硬化性疾病,特别是与冠心病(CHD)有着密切关联[4]。Lp(a)由一分子含有apoB-100的LDL颗粒和一分子高度多态性的大型糖蛋白[称为apo(a)]组成。载脂蛋白(a)的一个显著特征是含有若干个环状结构域,称为kringle。kringle是由3个内部二硫键稳定的三环结构,也存在于其他凝血因子[如纤溶酶原(PLG)、凝血酶原、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)]中。不同于PLG,apo(a)的kringle之间有糖基化的连接区域。Lp(a)的LDL部分和apo(a)部分通过apoB-100和一个kringle结构域之间的二硫键形成共价连接[5-6]。

    2 人类LPA基因的结构和进化

    LPA基因是由PLG基因经过复制、缺失、基因转换和点突变而演化而来的,与PLG基因有很高的相似性。PLG基因的特点是含有5个不同类型的kringle结构域(从kringle Ⅰ～Ⅴ,KⅠ～Ⅴ),每种类型只有一个拷贝 ......