张瑞婷 综述,姚 锦 审校

    (昆明医科大学第二附属医院肿瘤内科,云南 昆明 650101)

    急性髓细胞白血病(AML)是一种造血组织中未分化的髓系祖细胞克隆性增生并导致造血功能严重受破坏、起病急且发展迅速、好发于成人的血液系统肿瘤。由于白血病细胞在骨髓和其他造血组织异常增生,抑制正常造血细胞的生长,从而出现感染、贫血、出血和髓外组织器官浸润等临床表现,若不及时治疗会危及患者的健康和生命安全。AML是成人最常见的急性白血病,该疾病诊断的中位年龄为68岁,大约54%的患者诊断时的年龄大于或等于65岁,>75岁的患者约占66%,随着年龄的增加,其发病率逐渐增高,≥65岁的患者在确诊1年内的死亡率甚至高达70%[1-2]。目前,国内外AML标准治疗模式包括诱导化疗以期获得完全缓解(CR),再予巩固、强化治疗或同种异体干细胞移植中获得长期生存,临床上常用的化疗方案是去甲氧红霉素(IDA)或柔红霉素(NDR)联合阿糖胞苷(Ara-C)组成的IA或DA的“3+7”方案(即3 d的蒽环类药物联合7 d的Ara-C),具体剂量根据患者的病情严重程度决定[3]。老年AML患者由于高龄、并发症多和不良基因组特征的发生率高等因素,化疗耐受力差、感染率高、生存期短和死亡率高,通常不适合标准化疗或对标准化疗不敏感。并且前期有研究发现,老年AML患者随着治疗强度的增加,死亡率也出现增加的趋势[4-5]。国外研究发现,维奈克拉(Ven)对于老年不适合强化化疗的AML患者和复发/难治性AML患者有着显著疗效。由于我国人口老龄化问题日益严重,老年AML患者的治疗越来越引起重视,Ven的出现可能改变这一状况。本文主要对Ven联合其他化疗药物对AML的疗效进行介绍和总结。

    1 作用机制

    B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族是线粒体凋亡途径的关键调节剂,是抗凋亡蛋白亚家族中的重要一员,具有抑制细胞凋亡的作用,是癌细胞赖以生存和繁殖的“生存蛋白质”[6]。随着对AML研究的深入,发现大多数AML干细胞表达异常高水平的Bcl-2蛋白,这些AML的干细胞依赖Bcl-2生存;并且研究发现Bcl-2高表达的AML患者,CR率和总生存期(OS)相对较差[7]。

    Ven是艾伯维公司和罗氏基因泰克公司合作研发的全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制、可口服的选择性小分子Bcl-2抑制剂,其主要是通过诱导内源性凋亡途径杀伤肿瘤细胞,并且根除静止期的白血病干细胞。研究发现在健康细胞中,促凋亡蛋白BAX和BAK因为受到Bcl-2和类似蛋白质的抑制而处在非活性状态,Ven通过直接与Bcl-2蛋白结合,使促凋亡蛋白BAX、BAK、Bim失去上游的抑制而发挥作用,释放游离促凋亡蛋白启动凋亡级联反应,使肿瘤细胞发生去极化,从而导致线粒体外膜的通透性增加,释放细胞色素C,激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,导致恶性细胞凋亡[8] ......