杨玉洁 综述,李 頔 审校

    (重庆医科大学附属第二医院药学部,重庆 400010)

    帕金森病(PD)是一种以平衡能力受损、运动迟缓、僵硬和存在静息性震颤为特征的神经运动障碍疾病,是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病。PD主要病理改变为中脑黑质致密部多巴胺神经元进行性变性缺失,残存的神经元细胞质内路易小体形成,主要成分为α-突触核蛋白(α-syn)、泛素等[1],但PD是一种由多因素导致的疾病,其确切的病理机制还未阐明。

    动物模型是研究疾病机制和药物筛选的重要载体,稳定的动物模型有利于阐明疾病的病因、分子机制及治疗药物评价。秀丽隐杆线虫(以下简称线虫)因其神经系统结构简单、虫体透明易观察、生命周期短等优势在PD研究中得到广泛应用。现将线虫用于PD 研究中优势,以及基于线虫模型的基础研究归纳如下,旨在为防治PD提供文献参考。

    1 线虫模型用于PD研究的生理优势

    SYDNEY BRENNER 最早发现线虫,并首次将其作为动物模型用于遗传基础研究,证明了线虫是一种非常有价值的模式动物[2]。线虫与人类的同源物和旁系同源基因包括7 943个基因,相同的蛋白质编码基因组超过41%。此外线虫3 357个基因与《在线人类孟德尔遗传数据库》注释的人类基因具有同源性,占线虫基因组的17%[3],且线虫的基因组是第一个被完全测序的多细胞生物的基因组。

    与其他PD动物模型比较,线虫具有许多更适于遗传和发育研究的生物学待性:(1)哺乳动物的神经系统由数十亿个神经元组成,而成年线虫全身只有302个神经元,约1 000个体细胞,大大降低了复杂性,提高了神经元分析的准确性。线虫的生理功能齐全,包括神经感触、肌肉运动、消化排泄和生殖等组织系统。(2)线虫通体透明,通过在活体中表达荧光蛋白,很容易看到神经元,可研究整个发育过程中的神经元变化,这是线虫优于其他动物模型的关键点[3]。(3)易于人工培养。线虫雌雄同体,自体繁殖,生命周期短,大大缩短了研究周期,研究成本较低。其可在-80 ℃液氮中保存数十年,可像培养细胞那样无限制地获得线虫[4]。(4)最大优势之一是易于基因操作,通过微注射或微粒子轰击可在不到1个月的时间内产生转基因线虫。(5)线虫包含多种神经递质,17个信号传导通路中有12个通路(包括胰岛素信号转导通路、p38促分裂原活化蛋白激酶信号传导通路和转化生长因子-β信号传导通路等)在线虫中是保守的[5]。基于以上的特点,线虫成为神经退行性疾病研究中一种很好的模式生物,对PD药物靶点的发现与确证,以及新的治疗药物研究均具有重要贡献 ......