陈 晓,李坤平 综述,方永平△ 审校

    (1.广东医科大学第一临床医学院,广东 湛江 524023;2.广东医科大学惠州第一临床医学院,广东 惠州 516000)

    缺氧诱导因子(HIFs)家族是参与调节细胞代谢的细胞因子,在肿瘤的发生发展过程中起重要作用。HIFs的主要功能包括促进肿瘤发生、血管生成、生长、转移、调节肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、调控能量代谢密切相关[1]。HIFs高表达于肿瘤组织,分布于肿瘤微环境,与多种肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)过程相关[2]。Notch信号通路通过与EMT相关的转录和生长因子发生串扰,参与多种肿瘤细胞的 EMT过程[3]。HIFs可能直接或间接通过Notch信号通路在包括肝细胞癌(HCC)在内的肿瘤细胞 EMT 过程中发挥效应。现对HIFs促进肿瘤细胞 EMT,特别是对HCC EMT的调控作用及Notch信号通路在该过程的可能作用进行简要综述,为探索肿瘤新的治疗靶点提供依据。

    1 HIF生物学特性及其与肿瘤进展的关系

    1.1HIF 的生物学特性 1991年,SEMENZA和WANG在实验研究过程中发现一种缺氧诱导性核因子,其能与促红细胞生成素基因的启动子结合并增加其表达[4],在1995年确定这种核因子为HIFs,此后学者们开始广泛对HIFs进行更为深入的研究。HIFs是一种异源二聚体转录因子,其包含3个主要的氧不稳定HIF-α亚单位(HIF-1α、HIF-2α和HIF - 3α)和1个组成型HIF-β亚单位(也称为“ARNT”,包括ARNT1/2/3)[5]。α亚基的分子量是120×103～130×103;β亚基的分子量为91×103～94×103,α和β亚单位都属于转录因子的基本家族,包括螺旋-环-螺旋和PAS结构域,介导异二聚化和DNA结合。HIF-1α和HIF-2α的羧基末端结构域由调节其稳定性(氧依赖性降解结构域)和转录活性(2个反式激活结构域,N-TAD和C-TAD)的结构域组成。此外,α亚单位的C-和N-末端都有核定位信号,将它们导向细胞核[6-7]。HIF-1α和HIF-2α具有48%的氨基酸序列同一性和相似的蛋白质结构,它们主要在N-TAD结构域内不同,而HIF-3α在螺旋-环-螺旋和PAS结构域与HIF-1α和HIF-2α相似,但缺少C端反式激活结构域[8]。HIFs与其受体结合后产生生物学效应,3个HIF-α亚单位都表现出氧调节蛋白的稳定性,在正常氧浓度下,羟化酶、脯氨酸羟化酶和抑制HIF-1对α亚单位进行多泛素化和降解并保持低HIF蛋白水平和转录活性[9] ......