谈华栋,刘明远,伍 旭,詹 峰 综述,倪吉祥 审校

    (三峡大学第一临床医学院/宜昌市中心人民医院西陵院区呼吸与危重症医学科,湖北 宜昌 443003)

    特发性肺纤维化(IPF)是一种随着年龄增长逐渐加重,主要表现为活动性呼吸困难,进行性加重,且不可逆的疾病。随着对IPF临床表现的认识不断提高,高分辨率CT(HRCT)的广泛使用及其他潜在因素导致IPF的患病率在过去20年中不断上升,特别是在65岁以上的人群中[1],显然IPF的发病率与衰老存在某种联系。且IPF目前无法完全治愈,除了肺移植外,抗纤维化治疗也只能部分阻止纤维化的进程[2]。衰老是一个以多种复杂因素相互作用为特征的过程,例如生理异常、危险因素的负面影响积累、异常细胞群和组织,从而导致整个生物体的进行性功能损害,也是IPF最重要的危险因素,其病理生理学特征包括端粒损耗、DNA损伤、蛋白质发育异常、线粒体功能障碍、氧化应激、自噬失调和内质网(ER)应激等[3]。在细胞水平上,衰老和IPF的病理学存在大量重叠,表现为细胞衰老标志物的表达增加。衰老的特征是细胞生长停滞和复制潜力降低,通过损害肺泡祖细胞的再生和促进促纤维化细胞环境,使肺易发生纤维化。在IPF中,肺泡2型上皮细胞表现出衰老标志物优先定位于成纤维细胞病灶的异常上皮细胞表达,特别是高水平的衰老蛋白转录产物[4]。本文主要对IPF细胞衰老相关发病机制及治疗进展进行综述。

    1 端粒功能障碍

    端粒是线性染色体末端的基因组部分。脊椎动物的端粒DNA是由TTAGGG重复序列和一组蛋白质组成的,这些蛋白质调节其生物功能,保护它们不被识别为DNA损伤,并且防止触发DNA损伤反应(DDR)。在没有端粒酶的情况下,标准的DNA聚合酶不能完全复制线性DNA模板,而且由于核酸裂解过程,DNA复制导致染色体端粒逐渐缩短。当端粒达到临界长度时,其无法结合足够的端粒封顶蛋白,并被感知为暴露的DNA末端,这就激活了DDR途径[5]。然而,这种短端粒保留了足够数量的端粒结合蛋白,以抑制DNA修复和避免融合,从而引发持续的DNA损伤信号,导致DNA损伤所诱导的永久性增殖停滞。进而启动并维持细胞衰老,这是有机体衰老和多种年龄相关疾病的关键因素[6]。有研究表明,端粒功能障碍是可以概括IPF特征的,且已有研究在IPF中确定了几个端粒相关基因的基因突变[7]。此外,在小鼠肺泡2型上皮细胞中,端粒的损伤促进了纤维化和衰老上皮细胞的积累[8]。一项meta分析认为,更长的端粒和降低间质性肺疾病(ILD)风险的关系从可能的证据升级为强有力的证据,即端粒长度的延长与IPF风险呈负相关[9] ......