顾家琦 综述,邓建川 审校

    (1.重庆医科大学研究生院,重庆 400010;2.重庆医科大学附属第二医院血液科,重庆 400010)

    急性髓性白血病(AML)是成人最常见的白血病,约占所有白血病的80%。该病由染色体异常、基因突变和表观遗传学改变等因素引起,以骨髓原始细胞的克隆性增殖为特征,导致无效的细胞生成和骨髓衰竭。据统计,全球AML的发病率约为每年4.2/100 000,发病率随年龄递增,确诊时的平均年龄约为65岁,老年AML患者通常伴高风险的临床病理特征[1-2]。

    数十年来,AML的标准诱导方案基本没有变化,能耐受强化疗患者的标准诱导方案是蒽环类药物+阿糖胞苷,达到完全缓解(CR)后用大剂量阿糖胞苷或造血干细胞移植巩固。近年来的研究在标准诱导方案的基础上加用其他细胞毒性药物并没有对总体结果产生显著改善。AML患者的长期预后并不理想,复发率约为50%,5年总生存率约为30%,大多数AML患者最终还是会复发并死亡,老年AML、继发性AML及具有不良预后的细胞遗传学/分子生物学的患者预后尤其差[3-5]。因此,对AML患者而言,新药的研发刻不容缓。

    1 药物介绍

    核输出蛋白1(nuclear export protein 1,XPO1),也称染色体维持蛋白1(CRM1),属于核输出受体蛋白-β家族的出核转运受体,是多种癌基因、抑癌基因和蛋白质(如p53、BRCA1、细胞周期蛋白D1、APC、FOXO蛋白、拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ)的输出受体,能协同介导200余种核受体蛋白,通过将导致肿瘤发生的关键物质转运穿过癌细胞核膜而在癌症中发挥重要作用。XPO1是一个潜在的泛癌风险因素,在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达,导致多种肿瘤抑制物抗肿瘤功能的失活并与不良预后相关[6]。一项对511例初诊为AML患者XPO1水平进行分析的研究结果显示,较高水平的XPO1与较高的骨髓原始细胞比例、白细胞计数、外周血原始细胞比例和计数显著相关;在具有良好预后细胞遗传学的患者中,XPO1的表达显著低于具有中等预后或不利预后的患者(P=0.029);多变量分析发现,XPO1高表达是总生存期(OS)的一个独立负预测因子,在XPO1高表达的患者中,中位OS仅为37周,而在XPO1低表达的患者中,中位OS为66周(P=0.007);靶向XPO1是恢复抑制AML肿瘤功能的新方法[7]。塞利尼索是一种口服XPO1抑制剂,其可以通过与远离XPO1碱性残基的区域结合来灭活XPO1,在多种血液系统肿瘤中表现出临床活性,能促进AML细胞的细胞周期停滞和凋亡,以及有效降低非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤细胞的生长和生存能力,与其他靶向药物或化疗方案组合能发挥广泛的抗癌效果和可接受的耐受性,是最具意义的靶向XPO1药物之一[8] ......