祁 艳 综述,张臻昊,刘 玉,刘欣梦,陈娜娜,劳可静 审校

    (西安医学院/基础与转化医学研究所,陕西 西安 710000)

    阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿、病理复杂的神经退行性疾病,临床特征包括不可逆脑损伤、认知障碍、日常生活自理能力下降,最终可发展为痴呆和死亡。据统计,AD已发展为最常见的痴呆和世界范围内老年人残疾增加的主要原因[1]。目前,AD临床诊断主要依靠影像学技术结合认知测试[2-3],通常确诊时已发展到中晚期。虽然AD尚无有效的治疗方法,但早期诊断和干预仍有利于减少神经损伤,延缓病情进展,从而提高患者的生活质量。

    AD患者的病理学特征主要为β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中细胞外沉积形成老年斑,Tau蛋白的过度磷酸化造成脑神经细胞内的神经元纤维缠结[4-5]。在AD极早期,脑脊液(CSF)中某些蛋白标志物Aβ40、Aβ42、总Tau蛋白(T-tau)、过度磷酸化Tau蛋白(P-tau)等水平会发生改变[6]。然而,临床上为了实现CSF中标志物的检测,常需要通过腰椎穿刺获取CSF。但该方式为有创操作,对患者伤害较大,且价格昂贵,患者可接受度有限,不利于AD的早期诊断。MONTAGNE等[7]研究发现,AD患者血脑屏障存在损伤,导致CSF中某些蛋白标志物能够在疾病早期穿越血脑屏障,进入外周血循环,从而使得血液蛋白标志物水平在发病极早期就发生很明显变化。因此,外周血中AD蛋白标志物的无创检测技术因样本采集方便、创伤小,成为最具潜力的早期筛查和随诊手段,为AD早期诊断带来了新希望[8]。然而AD蛋白标志物在外周血中水平极低,传统免疫分析方法无法实现其水平的精准定量分析。近年来发展的一些免疫分析新技术,其灵敏度大大提高,被广泛应用于超微量蛋白标志物的分析[9-11]。本文对AD早期外周血生物标志物及其检测技术的研究进展进行了综述。

    1 外周血中AD相关生物标志物

    1.1Aβ Aβ由淀粉样前体蛋白经过β-分泌酶和γ-分泌酶连续裂解形成,最常见的是包含40个氨基酸的Aβ40与42个氨基酸的Aβ42[12]。在健康人脑组织中,Aβ的生成与清除处于动态平衡状态;在AD患者脑组织中,Aβ表达水平过量,清除作用减弱,导致其在细胞膜外逐渐沉积形成老年斑,对神经元产生毒性作用,使得神经元变性,最终导致AD的发生[4,12]。

    最初的研究结果显示,AD组和对照组血液Aβ42水平无显著差异,提示血液Aβ42水平主要反映外周的情况,而非脑中的Aβ水平。在最近几项研究中,研究者将免疫沉淀反应质谱分析[13-14]及Elecsys免疫分析[15]等高灵敏度分析技术用于血液中Aβ的检测,由于这些检测平台具有更高的精度,并且可以在同一时间内测定同一样品中Aβ42和Aβ40水平,使得血液Aβ42/Aβ40比值在临床上展示出广阔的应用前景 ......