甘 婷，李文文，李 男，邓泽元，郑溜丰

    (南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室 南昌 330047)

    慢性代谢性疾病严重危害现代人类健康，特别是肥胖和糖尿病的发病率急剧增加[1]。据世界卫生组织估计，全球有超过10 亿人肥胖及5 亿人患糖尿病。肥胖和胰岛素作用异常与一系列健康问题相关，包括2 型糖尿病、脂肪肝、肝胆和胆囊疾病、心血管病理、神经退行性疾病、哮喘和各种癌症的风险也显著增加[2]。虽然其发病机制复杂，但是炎症被认为是包括肥胖和糖尿病在内的多种慢性代谢性疾病发生的典型特征之一[3]。通过靶向抑制炎症，是缓解这些代谢性疾病发生、发展的有效解决方案[4-6]。除了NF-κB 这条经典的炎症信号通路之外[5]，最新的研究表明，表观遗传修饰与炎症反应有关，其修饰的异常是多种慢性病发生的重要诱因[7]。

    N6-甲基腺苷(m6A)是RNA 分子最常见和最丰富的表观遗传修饰。m6A 修饰受酶催化的动态调节，由甲基转移酶复合物(包括WTAP、METTL3 和METTL14)催化生成，并可在去甲基化酶FTO 和ALKBH5 的作用下被“擦除”[8]。研究表明，m6A 可调节葡萄糖/脂质代谢和免疫/炎症反应，其异常升高是肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病发生、发展的重要诱因[9]。为此，通过激活去甲基化酶活性来“擦除”m6A，降低其水平，可能是预防多种代谢性疾病的新策略[10]。与脂肪含量和肥胖相关的蛋白FTO 是关键的去甲基化酶，该酶功能的紊乱会导致肥胖及癌症等多种疾病的发生，有望成为诸多慢性代谢性疾病预防的新靶点[11-17]。目前基于晶体结构的化合物设计等手段，合成了影响FTO 活性的小分子，如FB23-2[18-19]，而膳食中的活性成分是否会直接靶向FTO 发挥功能效应尚未见报道。

    植物化学物对代谢性疾病的预防作用在细胞培养、动物活体及人体临床试验中得到很好的证实[20]。同时从植物化学物库中也相继鉴定出一些新的抗炎活性天然产物[21-22]。目前，以天然产物作为先导化合物的起点已成为现代医学药物开发的重要研究领域，在批准上市的药物中有相当数量含有天然产物片段[23-24]。近年来，黄酮类化合物是被公认的具有有效生物活性的植物化合物，其功效包括抗氧化、抗炎、降胆固醇、降血压等[25-28]。从膳食中鉴定出的具有抗炎功效的黄酮类化合物包括：姜黄素、高良姜素及漆黄素等[29-35]。然而，这些黄酮类化合物是否靶向FTO 并影响RNA m6A 甲基化修饰需要进一步研究。

    本研究利用药物亲和反应目标荧光猝灭分析(MARFQ)、细胞热位移(CETSA)、药物亲和反应靶向稳定性分析(DARTS)等非标记的生物分子互作技术[36] ......