贺海彪 魏 萍 孙兆艳 刘册家

    (1.邹城市疾病预防控制中心，山东 济宁， 273500；2.邹城市太平镇卫生院，山东 济宁， 273500；3.山东宏济堂制药集团股份有限公司，山东 济南， 250103)

    1药物的肺毒性是临床化疗药物、抗心律失常药、抗惊厥药常见的不良反应，它是由药物引起的气管、支气管、肺泡等肺部损伤的一组疾病，主要累及肺间质，病情变化可短期进展至呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征，也可缓慢进展合并肺纤维化而影响肺功能；肺纤维化是肺损伤的终末期表现，而肺纤维化往往起始于肺泡损伤。肺泡上皮损伤是肺部疾病进展的重要驱动因素。肺泡上皮细胞损伤的机制主要包括肺泡上皮细胞衰老、上皮往间质转化、自噬、凋亡等。Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)衰老在肺纤维化患者和肺纤维化动物模型中均被观察到，衰老的AECⅡ会分泌衰老相关分泌表型(SASP)、转化生长因子、表皮生长因子等细胞因子，能促进肺成纤维细胞的异常激活及肺纤维化的发生发展。上皮往间质转化(EMT)也是导致肺纤维化的重要机制之一，药物刺激上皮细胞向肌成纤维细胞转化，促进肺纤维化的进展。在活跃的纤维化发生区域，存在凋亡的AECⅡ，凋亡可能是上皮损伤的最初反应之一。

    本研究将主要介绍几种常见的导致肺毒性的药物及其对肺泡上皮细胞的损伤机制。

    1 导致肺毒性的药物

    1.1 博来霉素

    博来霉素(Bleomycin，BLM)是在20世纪60年代从轮丝链霉菌中分离得到，用于多种实体瘤的治疗。1973年首次报道博来霉素治疗后出现肺毒性，这种毒性通常表现为肺纤维化。虽然关于博来霉素诱导的肺纤维化发生频率的统计数据各不相同，但是博来霉素诱导的肺纤维化模型，由于其能够复制特发性肺纤维化和其他间质性肺病的纤维化特征最明确，可重复性和易用性良好，目前仍是使用最广泛的肺纤维化动物模型。

    博来霉素水解酶能使博来霉素在体内失活，但是在肺中博来霉素水解酶的活性非常低，导致肺部容易受到博来霉素的毒性影响，产生不良反应。在对博来霉素诱导肺纤维化患者肺部尸检报告显示，死者Ⅰ型肺泡上皮细胞(AECI)丢失，血管内皮细胞损伤，AECⅡ增生，肺泡免疫细胞浸润，肺泡内能看见明显的胶原沉积，间质性水肿，以及弥漫性肺泡和胸膜下纤维化。

    细胞衰老是不可逆的生长停滞状态 ......