雷公藤及其生物活性成分发挥缺血再灌注损伤保护作用的研究(1)
【摘要】 缺血再灌注损伤多发生于外科手术、器官移植以及动脉介入治疗过程，其机制主要为细胞内氧化应激、钙超载、线粒体损伤导致的细胞能量代谢障碍及贯穿缺血再灌注损伤全过程的炎症反应等。雷公藤类药物已被多项研究表明，具有明显的抗炎、免疫抑制作用，发挥缺血再灌注损伤保护作用。本文简要介绍雷公藤对脑、肾、肝等器官的缺血再灌注损伤保护作用及机制。
【关键词】 雷公藤;缺血再灌注损伤;炎症反应;钙超载
【Abstract】 Ischemia-reperfusion injury mainly happens at surgery， organ transplantation and artery interventional treatment process. The main mechanism includes intracellular oxidative stress， calcium overload， the cell energy metabolism disorder caused by mitochondria damage and inflammatory reaction runs through the whole process of ischemia-reperfusion injury， etc. Several studies have shown that Tripterygium wilfordii drugs have obvious anti-inflammatory and immunosuppressive effect， and play a protective role in ischemia-reperfusion injury. This paper briefly introduces protective effect and mechanism of tripterygium wilfordii of ischemia-reperfusion injury on the brain， kidney， liver and other organs.
【Key words】 Tripterygium wilfordii; Ischemia-reperfusion injury; Inflammatory response; Calcium overload
中藥雷公藤为卫矛科，主要包含雷公藤内酯醇(triptolide，TPL)、雷公藤甲素(triptolide，TP)、雷公藤红素(celastro，CSL)、雷公藤多甙(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook.f，GTW)、雷公藤多苷(tripterygium wilfordii polyglycosidum，TWP)及雷公藤内酯酮等生物活性成分。雷公藤及其生物活性成分具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用，近年来主要用于治疗多种自身免疫性疾病及肿瘤等[1]，目前已有大量关于雷公藤及生物学成分在器官缺血再灌注损伤方面的研究。本文就雷公藤及成分对脑、心等器官发挥缺血再灌注损伤保护作用及相关的机制作一详述。
1 减轻脑缺血再灌注损伤
缺血性脑卒中目前常用的治疗措施包括注入血栓溶解药物、支架植入术等。但是此类治疗方法使闭塞的脑血管再通的同时，可引起缺血组织发生更进一步的病理损害，可伴随临床症状加重，这种现象被称为脑缺血再灌注损伤[2]。主要原因为炎症反应、氧化应激、钙超载、能量代谢障碍及细胞凋亡等[3]。目前雷公藤及其生物活性成分发挥脑缺血再灌注损伤保护作用的研究，从以下几个方面阐述。
1.1 抗炎、抑制小胶质细胞活化作用 研究提示CSL有神经保护作用，并且这种作用与其抑制小胶质细胞活化功能和抗炎有关[4]。利用大脑中动脉阻塞制作动物脑卒中模型，在脑缺血90 min后再灌注同时给于CSL，结果发现白细胞介素-1β(IL-1β)、梗死体积等指标均明显低于对照组[5]，闭塞侧的脑小血管内中性粒细胞浸润减少，并且CD11b激活细胞也少于对照组，并且保护作用在一定剂量药物范围内呈浓度依赖性[6]。GTW也被证明可抑制IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、环氧化酶-2(COX-2)表达水平的升高[7]。TNF-α在脑缺血再灌注时可由神经元、小胶质细胞、巨噬细胞等分泌，通过多种途径间接导致神经元的损伤[8]。其他研究显示CSL还可通过调节细胞外信号调节蛋白激酶1和2(ERK1 /ERK2)磷酸化途径和核转录因子-κB(NK-κB)通路，促使脑黑质中热休克蛋白表达增加，来抑制TNF-α、IL-1β释放和NK-κB活性，最终起到减轻炎症反应，抑制小胶质细胞激活的作用[9]。
1.2 减轻氧化应激、钙超载 缺血再灌注可引起一氧化氮(NO)生成过多，过量的NO可与含铁-硫中心的酶结合，抑制线粒体功能，进而影响细胞的能量代谢，促进缺血周边区神经元坏死或凋亡。同时NO与 O2-反应生成的强氧化剂能直接氧化损伤蛋白质、脂质及DNA等。动物研究证明了GTW可抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性 [7]。TPL已被证实可降低损伤脑组织中诱导型NOS(iNOS)的表达及丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻氧化应激程度[10]。而TWP除了降低脂质过氧化程度，还可以减少细胞内钙积累，且随着剂量增加作用显著增强 [11]。雷公藤及其生物活性成分可通过钙超载、氧化应激途径发挥缺血再灌注损伤保护作用。
1.3 减少细胞凋亡 细胞凋亡受多种机制严格调控，如癌基因C-myc、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)家族、B细胞淋巴瘤基因-2(B cell lymphoma 2，Bcl-2)家族、抑癌基因P53等。此外还受多种细胞因子的影响，如TNF-α可诱导细胞坏死相关因子及凋亡相关因子的分泌，并能触发多种凋亡机制， 介导神经元细胞的凋亡[12]。Bai等[13]发现经TPL处理后除了NF-κB介导的炎症反应明显减轻，Bcl-2和caspase-3等凋亡促进基因的表达也受到抑制。Zhang的研究也得到了相同的结果，进一步分析机制得出TPL的神经保护作用，可能是抑制NF-κB/PUMA信号通路激活PI3K /Akt/mTOR途径，从而起到抑制细胞凋亡的作用 [14-15]。TP在转录及蛋白水平增加凋亡抑制基因生存素的表达，从而减轻脑缺血再灌注损伤[16]。, 百拇医药(孙凤娟 赵圣刚 张祥宇)
【关键词】 雷公藤;缺血再灌注损伤;炎症反应;钙超载
【Abstract】 Ischemia-reperfusion injury mainly happens at surgery， organ transplantation and artery interventional treatment process. The main mechanism includes intracellular oxidative stress， calcium overload， the cell energy metabolism disorder caused by mitochondria damage and inflammatory reaction runs through the whole process of ischemia-reperfusion injury， etc. Several studies have shown that Tripterygium wilfordii drugs have obvious anti-inflammatory and immunosuppressive effect， and play a protective role in ischemia-reperfusion injury. This paper briefly introduces protective effect and mechanism of tripterygium wilfordii of ischemia-reperfusion injury on the brain， kidney， liver and other organs.
【Key words】 Tripterygium wilfordii; Ischemia-reperfusion injury; Inflammatory response; Calcium overload
中藥雷公藤为卫矛科，主要包含雷公藤内酯醇(triptolide，TPL)、雷公藤甲素(triptolide，TP)、雷公藤红素(celastro，CSL)、雷公藤多甙(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook.f，GTW)、雷公藤多苷(tripterygium wilfordii polyglycosidum，TWP)及雷公藤内酯酮等生物活性成分。雷公藤及其生物活性成分具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤等作用，近年来主要用于治疗多种自身免疫性疾病及肿瘤等[1]，目前已有大量关于雷公藤及生物学成分在器官缺血再灌注损伤方面的研究。本文就雷公藤及成分对脑、心等器官发挥缺血再灌注损伤保护作用及相关的机制作一详述。
1 减轻脑缺血再灌注损伤
缺血性脑卒中目前常用的治疗措施包括注入血栓溶解药物、支架植入术等。但是此类治疗方法使闭塞的脑血管再通的同时，可引起缺血组织发生更进一步的病理损害，可伴随临床症状加重，这种现象被称为脑缺血再灌注损伤[2]。主要原因为炎症反应、氧化应激、钙超载、能量代谢障碍及细胞凋亡等[3]。目前雷公藤及其生物活性成分发挥脑缺血再灌注损伤保护作用的研究，从以下几个方面阐述。
1.1 抗炎、抑制小胶质细胞活化作用 研究提示CSL有神经保护作用，并且这种作用与其抑制小胶质细胞活化功能和抗炎有关[4]。利用大脑中动脉阻塞制作动物脑卒中模型，在脑缺血90 min后再灌注同时给于CSL，结果发现白细胞介素-1β(IL-1β)、梗死体积等指标均明显低于对照组[5]，闭塞侧的脑小血管内中性粒细胞浸润减少，并且CD11b激活细胞也少于对照组，并且保护作用在一定剂量药物范围内呈浓度依赖性[6]。GTW也被证明可抑制IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、环氧化酶-2(COX-2)表达水平的升高[7]。TNF-α在脑缺血再灌注时可由神经元、小胶质细胞、巨噬细胞等分泌，通过多种途径间接导致神经元的损伤[8]。其他研究显示CSL还可通过调节细胞外信号调节蛋白激酶1和2(ERK1 /ERK2)磷酸化途径和核转录因子-κB(NK-κB)通路，促使脑黑质中热休克蛋白表达增加，来抑制TNF-α、IL-1β释放和NK-κB活性，最终起到减轻炎症反应，抑制小胶质细胞激活的作用[9]。
1.2 减轻氧化应激、钙超载 缺血再灌注可引起一氧化氮(NO)生成过多，过量的NO可与含铁-硫中心的酶结合，抑制线粒体功能，进而影响细胞的能量代谢，促进缺血周边区神经元坏死或凋亡。同时NO与 O2-反应生成的强氧化剂能直接氧化损伤蛋白质、脂质及DNA等。动物研究证明了GTW可抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性 [7]。TPL已被证实可降低损伤脑组织中诱导型NOS(iNOS)的表达及丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻氧化应激程度[10]。而TWP除了降低脂质过氧化程度，还可以减少细胞内钙积累，且随着剂量增加作用显著增强 [11]。雷公藤及其生物活性成分可通过钙超载、氧化应激途径发挥缺血再灌注损伤保护作用。
1.3 减少细胞凋亡 细胞凋亡受多种机制严格调控，如癌基因C-myc、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)家族、B细胞淋巴瘤基因-2(B cell lymphoma 2，Bcl-2)家族、抑癌基因P53等。此外还受多种细胞因子的影响，如TNF-α可诱导细胞坏死相关因子及凋亡相关因子的分泌，并能触发多种凋亡机制， 介导神经元细胞的凋亡[12]。Bai等[13]发现经TPL处理后除了NF-κB介导的炎症反应明显减轻，Bcl-2和caspase-3等凋亡促进基因的表达也受到抑制。Zhang的研究也得到了相同的结果，进一步分析机制得出TPL的神经保护作用，可能是抑制NF-κB/PUMA信号通路激活PI3K /Akt/mTOR途径，从而起到抑制细胞凋亡的作用 [14-15]。TP在转录及蛋白水平增加凋亡抑制基因生存素的表达，从而减轻脑缺血再灌注损伤[16]。, 百拇医药(孙凤娟 赵圣刚 张祥宇)
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