IL—12在糖尿病中的研究进展(1)
【摘 要】目的在于进一步探讨IL-12在糖尿病的病理进程中有何进展。据近几年在糖尿病患者血清学研究及临床报道中可发现白细胞介素(IL)-12在其中发挥了重要作用。IL-12能够诱导NK，T细胞，树突状细胞(DC)和巨噬细胞的干扰素-γ(IFN-γ)产生。IL-12还促进天然CD4 + T细胞分化为产生IFN-γ的T辅助细胞1(Th1)细胞，因此IL-12在协调先天免疫和适应性免疫中起着核心作用。血清中IL-12升高使得这种先天性和适应性的免疫调节受损并且出现明显异常，导致胰岛β细胞的功能全部或者部分丧失及血管的增厚和损伤，参与并诱导了糖尿病的发生、发展。IL-12作为糖尿病患者血管的一种损伤性因子，在糖尿病的研究、临床诊断及治疗药物研究中有重要的进展(1)。
【关键词】IL-12；免疫；Ⅰ型糖尿病；血管；Ⅱ型糖尿病
IL-12最初因为能激活NK细胞而被人们所认识，后来不断的研究和实验结果证明IL-12还具有强大的免疫调节功能。在对糖尿病患者血清的研究中也逐步揭发了IL-12的重要性，IL-12在糖尿病患者的血清中的升高表明它能通过免疫调节来诱发糖尿病，并且能通过对血管或者胰岛细胞的损伤而加重糖尿病的进展。IL-12贯穿于糖尿病的发生发展及诊断治疗的整个阶段，进一步提高了人们对其与糖尿病关系的认识。
1 IL-12的基因及构造
IL-12是一由p35和p40(IL-12β)两条链组成的异源二聚体，两个亚单位通过二硫键连接在一起。p40亚基与细胞因子受体同源，而p35亚基与IL-6和G-CSF相似。编码人p35和p40的基因位于不同的染色体(染色体3和5，在人类和6和11号染色体分别在小鼠中)因此，蛋白质表达是独立调节的。当在相同的细胞中共表达时，这些亚基形成生物活性p70异二聚体。IL-12p40可以作为游离单体或同二聚体生产(p402)大于IL-12p70异二聚体。IL-12与单核细胞，巨噬细胞，树突生成细胞，嗜中性粒细胞和B细胞密切相关。而p35被普遍和组成地表达低水平，p40表达仅限于吞噬细胞产生IL-12p70。
2 IL-12的生物学作用
2.1 IL-12激活相关炎性细胞
IL-12可以激活人体内多种炎性细胞，其中主要是单核-巨噬细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞。
2.2 IL-12作用于T细胞
在体外实验和体内中，研究者逐步发现IL-12在与T细胞作用过程中，可以产生IL-12并且诱导Th1产生应答。在不断的研究生涯中，IL-12还可以作用于其他多种类型的细胞，其中以淋巴细胞为主。IL-12在一定程度上决定了Th1细胞产生免疫应答的能力，还可以效地促进Th1类细胞因子如IFN_γ的产生，同时也可以抑制Th2类相关因子的产生，从而间接地抑制Th2型免疫应答。由此可得出IL-12的增加会导致Th1的免疫反应降低，而IL-12的减少则会导致Th2免疫反应的增强。
2.3 IL-12诱导多种细胞因子的产生
IL-12能诱导多种细胞因子的产生，如INF_γ， IL-12的许多机体内作用就是通过诱导IFN-γ的产生来发挥的。
2.4 IL-12对B细胞增殖的影响
IL-12还能直接影响B细胞的增殖、分化，能够加强对B细胞活化作用，还具有诱导特定免疫球蛋白同种型(IgE增加，IgG减少)生成的效应。IL-12还通过以上各种途径对机体的免疫功能起到不可估量的调节作用，并在正常状态下以此来维持机体免疫正常。
2.5 影响IL-12发挥生物学活性的因素
IL-12的生物学作用主要通过T细胞和NK细胞上的IL-12受体调控的。当NK细胞、CD4+、CD8+的T细胞被活化后在其细胞表面上能表达出高亲和力的IL-12受体(IL-12R)，目前已在植物凝集素(PHA)活化的人外周血单个核细胞(PBMC)中检测到表达两个IL-12R亚单位(IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)的克隆。IL-12和IL-12Rβ2结合，通过JAK2(Janus酪氨酸激酶)/STAT4(信号转导和激活转录蛋白4)途径增加了IFN_γ的产生。IL-12还能增强细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和LAK细胞的生成，同时，通过诱导编码细胞毒颗粒相关分子基因的转录和通过上调黏附分子的表达，它也能增加CTLs和NK细胞的细胞毒活性。
3 糖尿病的介绍
3.1 Ⅰ型糖尿病
Ⅰ型糖尿病属于自身免疫系统缺陷性疾病，多发于儿童及青少年群体。
3.1.1 儿童及青少年的免疫系统特点
儿童至青少年时期，免疫系统总的来说发育不如成人完善。包括(1)非特异性免疫系统：1.单核-吞噬细胞系统；该时期的血清中的促吞噬因子功能比成人低，使中性粒细胞的游走能力及吞噬功能差。2.屏障作用：发育较差，易受到各种感染及刺激；3.体液因素：正常体液中有多种非特异性抗微生物的物质，如补体、溶菌酶、乙型溶解素、备解素及干扰素等均处于一种低水平，因此抗病能力较差。(2)特异性免疫系统：1.体液免疫：免疫球蛋白是体液免疫的物质基础；2.细胞免疫：主要为T细胞功能缺乏抗原的刺激，T辅助淋巴细胞及其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G～CSF、IL～8、IL～6、IFN～γ、IL～12和抗原提呈能力均较成人差。因此在该时间段，机体容易受到内源性或者外源性的各种因素的刺激，使得机体内非特异性和特异性的免疫系统激活，早期产生有益于机体的抗炎及清除异常物质的功能；后期随着激活物的进一步刺激和機体免疫的持久消耗，使得相应抗体大量异常表达并且产生一系列副作用，从而损伤了机体内正常的免疫系统诱发疾病。
3.1.2 Ⅰ型糖尿病的发生机制
Ⅰ型糖尿病的发生机制复杂，主要与抗原特异性的自身反应性CD4^+和CD8^+T细胞选择性攻击胰岛β细胞有关。机体中某些正常的自身抗体在特定的环境下受到多种因素的刺激被异常激活后损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之不能正常分泌胰岛素。并且引发了患者自身血管的正常潜在性的趋化因子、炎性介质和免疫因子高度异常表达，进一步加速了Ⅰ型糖尿病的发展(3)。, http://www.100md.com(王一明)
【关键词】IL-12；免疫；Ⅰ型糖尿病；血管；Ⅱ型糖尿病
IL-12最初因为能激活NK细胞而被人们所认识，后来不断的研究和实验结果证明IL-12还具有强大的免疫调节功能。在对糖尿病患者血清的研究中也逐步揭发了IL-12的重要性，IL-12在糖尿病患者的血清中的升高表明它能通过免疫调节来诱发糖尿病，并且能通过对血管或者胰岛细胞的损伤而加重糖尿病的进展。IL-12贯穿于糖尿病的发生发展及诊断治疗的整个阶段，进一步提高了人们对其与糖尿病关系的认识。
1 IL-12的基因及构造
IL-12是一由p35和p40(IL-12β)两条链组成的异源二聚体，两个亚单位通过二硫键连接在一起。p40亚基与细胞因子受体同源，而p35亚基与IL-6和G-CSF相似。编码人p35和p40的基因位于不同的染色体(染色体3和5，在人类和6和11号染色体分别在小鼠中)因此，蛋白质表达是独立调节的。当在相同的细胞中共表达时，这些亚基形成生物活性p70异二聚体。IL-12p40可以作为游离单体或同二聚体生产(p402)大于IL-12p70异二聚体。IL-12与单核细胞，巨噬细胞，树突生成细胞，嗜中性粒细胞和B细胞密切相关。而p35被普遍和组成地表达低水平，p40表达仅限于吞噬细胞产生IL-12p70。
2 IL-12的生物学作用
2.1 IL-12激活相关炎性细胞
IL-12可以激活人体内多种炎性细胞，其中主要是单核-巨噬细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞。
2.2 IL-12作用于T细胞
在体外实验和体内中，研究者逐步发现IL-12在与T细胞作用过程中，可以产生IL-12并且诱导Th1产生应答。在不断的研究生涯中，IL-12还可以作用于其他多种类型的细胞，其中以淋巴细胞为主。IL-12在一定程度上决定了Th1细胞产生免疫应答的能力，还可以效地促进Th1类细胞因子如IFN_γ的产生，同时也可以抑制Th2类相关因子的产生，从而间接地抑制Th2型免疫应答。由此可得出IL-12的增加会导致Th1的免疫反应降低，而IL-12的减少则会导致Th2免疫反应的增强。
2.3 IL-12诱导多种细胞因子的产生
IL-12能诱导多种细胞因子的产生，如INF_γ， IL-12的许多机体内作用就是通过诱导IFN-γ的产生来发挥的。
2.4 IL-12对B细胞增殖的影响
IL-12还能直接影响B细胞的增殖、分化，能够加强对B细胞活化作用，还具有诱导特定免疫球蛋白同种型(IgE增加，IgG减少)生成的效应。IL-12还通过以上各种途径对机体的免疫功能起到不可估量的调节作用，并在正常状态下以此来维持机体免疫正常。
2.5 影响IL-12发挥生物学活性的因素
IL-12的生物学作用主要通过T细胞和NK细胞上的IL-12受体调控的。当NK细胞、CD4+、CD8+的T细胞被活化后在其细胞表面上能表达出高亲和力的IL-12受体(IL-12R)，目前已在植物凝集素(PHA)活化的人外周血单个核细胞(PBMC)中检测到表达两个IL-12R亚单位(IL-12Rβ1和IL-12Rβ2)的克隆。IL-12和IL-12Rβ2结合，通过JAK2(Janus酪氨酸激酶)/STAT4(信号转导和激活转录蛋白4)途径增加了IFN_γ的产生。IL-12还能增强细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)和LAK细胞的生成，同时，通过诱导编码细胞毒颗粒相关分子基因的转录和通过上调黏附分子的表达，它也能增加CTLs和NK细胞的细胞毒活性。
3 糖尿病的介绍
3.1 Ⅰ型糖尿病
Ⅰ型糖尿病属于自身免疫系统缺陷性疾病，多发于儿童及青少年群体。
3.1.1 儿童及青少年的免疫系统特点
儿童至青少年时期，免疫系统总的来说发育不如成人完善。包括(1)非特异性免疫系统：1.单核-吞噬细胞系统；该时期的血清中的促吞噬因子功能比成人低，使中性粒细胞的游走能力及吞噬功能差。2.屏障作用：发育较差，易受到各种感染及刺激；3.体液因素：正常体液中有多种非特异性抗微生物的物质，如补体、溶菌酶、乙型溶解素、备解素及干扰素等均处于一种低水平，因此抗病能力较差。(2)特异性免疫系统：1.体液免疫：免疫球蛋白是体液免疫的物质基础；2.细胞免疫：主要为T细胞功能缺乏抗原的刺激，T辅助淋巴细胞及其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G～CSF、IL～8、IL～6、IFN～γ、IL～12和抗原提呈能力均较成人差。因此在该时间段，机体容易受到内源性或者外源性的各种因素的刺激，使得机体内非特异性和特异性的免疫系统激活，早期产生有益于机体的抗炎及清除异常物质的功能；后期随着激活物的进一步刺激和機体免疫的持久消耗，使得相应抗体大量异常表达并且产生一系列副作用，从而损伤了机体内正常的免疫系统诱发疾病。
3.1.2 Ⅰ型糖尿病的发生机制
Ⅰ型糖尿病的发生机制复杂，主要与抗原特异性的自身反应性CD4^+和CD8^+T细胞选择性攻击胰岛β细胞有关。机体中某些正常的自身抗体在特定的环境下受到多种因素的刺激被异常激活后损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之不能正常分泌胰岛素。并且引发了患者自身血管的正常潜在性的趋化因子、炎性介质和免疫因子高度异常表达，进一步加速了Ⅰ型糖尿病的发展(3)。, http://www.100md.com(王一明)