医学观察性研究设计讲座(连载四)
3.5.4 深入分析
是否有关联、关联的强度、关联的范围是病例对照研究必须要分析的3个基本内容，有时为了进一步解释因素的作用，还需要进行一些深入分析。
3.5.4.1 分层分析(stratification analysis)
是将均衡性检验中分布不均的那些因素，即缺乏可比性的因素选来，按照因素的有无或等级分成若干层，再对各层人群进行暴露与疾病联系的分析，这种方法称为分层分析，如对性别分层后，分别在男性间，或女性间分析暴露与疾病的关系，此时各比较组间性别构成完全相同，可以排除由于性别构成不同对研究结果的混杂作用。所以分层分析是对资料缺乏可比性的一种处理手段，是单因素水平控制混杂偏倚的有效方法。分层分析的步骤如下：
(1)分析表格：根据分层因素的有无可以将资料分成两层，其分析表格的形式见表1，如果按照分层因素的等级可以继续分为第三层，……，第n层等，表格的形式是一样的。
(2)计算各层的OR值：第一层OR1=( a1 d1)/( b1 c1);第二层OR2=( a2 d2)/( b2 c2)，依次类推。如果各层的OR值比较接近，如OR1≈OR2，表明两层资料是同质的，可以计算分层后总的效应。
(3)计算总的指标：分层分析不是为了分别计算各层的效应，而是希望得到控制了分层因素影响后总的指标，即总的χ2检验、OR值及其95%可信区间。总的指标计算采用Mantel-Haensel方法，分别以χ2MH、ORMH、ORMH 95%可信区间表示，计算公式分别为：
(4)分层分析的意义：分层分析的目的是控制混杂因素，分层后使各因素处于同一水平进行比较，从而克服了混杂因素在病例组与对照组分布不均造成的偏倚。通常将分层前的OR值称为粗的OR，分层后计算的ORMH是调整了分层因素的混杂影响后的OR值，也称为调整的OR值。
如果OR=ORMH则表明分层因素不起混杂作用。如果OR>ORMH，或OR
(5)示例：上期表2分析的是没有考虑其他任何因素干扰时的收缩压与心肌梗死的关系。实际上，有很多因素同时与心肌梗死及收缩压有关系，如性别，因此在下结论前必须排除性别的混杂影响。根据性别分层的资料见表2。
1)分别计算各层的OR值
男性OR=(107×124)/(92×101)=1.43
女性OR=(38×125)/(43×77)=1.43
分层后各层的OR值相同，说明两层资料具有同质性。
2)计算
=5.17
自由度为1， >3.84，具有统计学意义，说明分层后收缩压与心肌梗死仍有关联。
3)計算ORMH
ORMH=
与分层前的OR比较，ORMH有所降低，可以认为这是性别混杂作用的结果，性别夸大了关联的强度，相对而言，ORMH更能真实反映暴露与疾病的关联程度。
4)计算ORMH 95%可信区间
ORMH=95%CI=
此区间不包含1，收缩压与心急梗死有关联。
3.5.4.2 剂量反应关系分析
在病例对照研究中，对于定量的，或分等级的因素可以分析暴露的剂量或等级与OR值的关系，即剂量反应关系(dose-effect relationship)。暴露因素与疾病之间存在剂量反应关系是判断二者因果关系的重要证据之一。因此在调查中要尽量收集暴露因素的暴露剂量或暴露的程度等资料。
(1)分析表格：等级资料可以直接根据暴露的级别由低到高列表，如表3所示。如果是定量资料，需要先划分若干个数量组，再由低到高列表，如每日吸烟量与肺癌的关系，吸烟量可分为每日“0”，“1～”，“6～”，“11～”支4个组。
(2) 检验：利用R×C(行×列)表检验公式进行检验，判断病例组与对照组暴露程度构成有无统计学意义。
(3)计算各暴露程度的OR值：以不暴露或最低暴露为参比，令其OR0=1，其他各暴露水平的OR值分别为：OR1=( a1c)/( b1d);OR2=( a2c)/( b2d)，依次类推。
(4)线性趋势χ2检验：暴露等级与各OR之间的剂量反应关系需要通过线性趋势χ2检验后进行判断，公式为：
(公式4)
(公式5)
式中xi为暴露的水平，可直接取值0，1，2……。检验的自由度为1，如果χ2≥3.84，则说明暴露程度与OR值存在线性趋势，即剂量反应关系。
(5)示例：体重指数(BMI)与脑卒中复发关系的病例对照研究结果见表4。
以BMI<24.0为参比，计算各水平的OR值。结果显示，脑卒中的危险性随体重指数增加而升高，但是否存在剂量反应关系，需要进行线性趋势检验，检验过程如下：
T1=60×1+15×2=90
T2=308×1+64×2=436
T3=308×12+64×22=564
自由度为1，χ2=1.81<3.84，P>0.05，无统计学意义，表明根据该研究结果还不能认为体重指数与脑卒中复发之间存在剂量反应关系。
3.5.5 匹配设计资料分析
频率匹配设计的资料分析与成组设计相同，个体匹配时，对照的数目越多，分析方法越复杂，下面仅介绍1：1匹配的资料分析。
3.5.5.1 分析表格
1：1匹配设计的分析表格基本形式见表5。成组设计的四格表中，a、b、c、d分别代表人数，而1：1匹配设计表格中的a、b、c、d分别代表病例与对照的对字数，即a为病例与对照均为暴露的有a对，均不暴露的有d对，实际上a和d在分析中是没有贡献的，只有b和c对分析有意义。, http://www.100md.com(徐应军)
是否有关联、关联的强度、关联的范围是病例对照研究必须要分析的3个基本内容，有时为了进一步解释因素的作用，还需要进行一些深入分析。
3.5.4.1 分层分析(stratification analysis)
是将均衡性检验中分布不均的那些因素，即缺乏可比性的因素选来，按照因素的有无或等级分成若干层，再对各层人群进行暴露与疾病联系的分析，这种方法称为分层分析，如对性别分层后，分别在男性间，或女性间分析暴露与疾病的关系，此时各比较组间性别构成完全相同，可以排除由于性别构成不同对研究结果的混杂作用。所以分层分析是对资料缺乏可比性的一种处理手段，是单因素水平控制混杂偏倚的有效方法。分层分析的步骤如下：
(1)分析表格：根据分层因素的有无可以将资料分成两层，其分析表格的形式见表1，如果按照分层因素的等级可以继续分为第三层，……，第n层等，表格的形式是一样的。
(2)计算各层的OR值：第一层OR1=( a1 d1)/( b1 c1);第二层OR2=( a2 d2)/( b2 c2)，依次类推。如果各层的OR值比较接近，如OR1≈OR2，表明两层资料是同质的，可以计算分层后总的效应。
(3)计算总的指标：分层分析不是为了分别计算各层的效应，而是希望得到控制了分层因素影响后总的指标，即总的χ2检验、OR值及其95%可信区间。总的指标计算采用Mantel-Haensel方法，分别以χ2MH、ORMH、ORMH 95%可信区间表示，计算公式分别为：
(4)分层分析的意义：分层分析的目的是控制混杂因素，分层后使各因素处于同一水平进行比较，从而克服了混杂因素在病例组与对照组分布不均造成的偏倚。通常将分层前的OR值称为粗的OR，分层后计算的ORMH是调整了分层因素的混杂影响后的OR值，也称为调整的OR值。
如果OR=ORMH则表明分层因素不起混杂作用。如果OR>ORMH，或OR
(5)示例：上期表2分析的是没有考虑其他任何因素干扰时的收缩压与心肌梗死的关系。实际上，有很多因素同时与心肌梗死及收缩压有关系，如性别，因此在下结论前必须排除性别的混杂影响。根据性别分层的资料见表2。
1)分别计算各层的OR值
男性OR=(107×124)/(92×101)=1.43
女性OR=(38×125)/(43×77)=1.43
分层后各层的OR值相同，说明两层资料具有同质性。
2)计算
=5.17
自由度为1， >3.84，具有统计学意义，说明分层后收缩压与心肌梗死仍有关联。
3)計算ORMH
ORMH=
与分层前的OR比较，ORMH有所降低，可以认为这是性别混杂作用的结果，性别夸大了关联的强度，相对而言，ORMH更能真实反映暴露与疾病的关联程度。
4)计算ORMH 95%可信区间
ORMH=95%CI=
此区间不包含1，收缩压与心急梗死有关联。
3.5.4.2 剂量反应关系分析
在病例对照研究中，对于定量的，或分等级的因素可以分析暴露的剂量或等级与OR值的关系，即剂量反应关系(dose-effect relationship)。暴露因素与疾病之间存在剂量反应关系是判断二者因果关系的重要证据之一。因此在调查中要尽量收集暴露因素的暴露剂量或暴露的程度等资料。
(1)分析表格：等级资料可以直接根据暴露的级别由低到高列表，如表3所示。如果是定量资料，需要先划分若干个数量组，再由低到高列表，如每日吸烟量与肺癌的关系，吸烟量可分为每日“0”，“1～”，“6～”，“11～”支4个组。
(2) 检验：利用R×C(行×列)表检验公式进行检验，判断病例组与对照组暴露程度构成有无统计学意义。
(3)计算各暴露程度的OR值：以不暴露或最低暴露为参比，令其OR0=1，其他各暴露水平的OR值分别为：OR1=( a1c)/( b1d);OR2=( a2c)/( b2d)，依次类推。
(4)线性趋势χ2检验：暴露等级与各OR之间的剂量反应关系需要通过线性趋势χ2检验后进行判断，公式为：
(公式4)
(公式5)
式中xi为暴露的水平，可直接取值0，1，2……。检验的自由度为1，如果χ2≥3.84，则说明暴露程度与OR值存在线性趋势，即剂量反应关系。
(5)示例：体重指数(BMI)与脑卒中复发关系的病例对照研究结果见表4。
以BMI<24.0为参比，计算各水平的OR值。结果显示，脑卒中的危险性随体重指数增加而升高，但是否存在剂量反应关系，需要进行线性趋势检验，检验过程如下：
T1=60×1+15×2=90
T2=308×1+64×2=436
T3=308×12+64×22=564
自由度为1，χ2=1.81<3.84，P>0.05，无统计学意义，表明根据该研究结果还不能认为体重指数与脑卒中复发之间存在剂量反应关系。
3.5.5 匹配设计资料分析
频率匹配设计的资料分析与成组设计相同，个体匹配时，对照的数目越多，分析方法越复杂，下面仅介绍1：1匹配的资料分析。
3.5.5.1 分析表格
1：1匹配设计的分析表格基本形式见表5。成组设计的四格表中，a、b、c、d分别代表人数，而1：1匹配设计表格中的a、b、c、d分别代表病例与对照的对字数，即a为病例与对照均为暴露的有a对，均不暴露的有d对，实际上a和d在分析中是没有贡献的，只有b和c对分析有意义。, http://www.100md.com(徐应军)