ＴＮＦ基因多态性对多器官功能障碍综合征发病及血必净治疗的影响
 |
 |
 |
 |
多器官功能障碍综合征(MODS)是严重损伤、感染和病理产科等原发病发生24 h后，同时或序贯地发生两个或两个以上器官功能失常以致衰竭的临床综合征。它具有发病急、进展快、病死率高的特点，和机体炎介质过度表达、分泌、宿主抗炎介质或内源性抑制因子产生异常以及不同人群遗传因素有关。对MODS治疗的关键在于早期干预，应当针对促炎、抗炎介质平衡失调开展工作。笔者用血必净注射液对感染性MODS患者进行中西医结合治疗，观察其在体内对细胞因子的作用以及对MODS预后的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
患者为2003年1月至2004年6月收入本院符合感染性MODS，共45例，进行APACHEⅢ评分后随机分为两组： (1)治疗组23例，其中男14例，女9例，年龄27-78(51.9±17.3)岁，APACHEⅢ评分(64.51±29.78)；(2)对照组22例，其中男13例，女9例，年龄33-76(52.7±14.3)岁，APACHEⅢ评分(63.23±21.35)。治疗组患者的原发病：肺感染4例，腹部感染4例，盆腔感染3例，外伤4例，病理产科2例，药物中毒3例，急腹症术后2例，流行性出血热1例。对照组患者的原发病包括：肺感染4例，盆腔感染2例，全身感染2例；外伤5例；病理产科3例，心肺复苏术后1例，腹部手术后5例。诊断标准按照1995年全国危重病急救医学学术会议通过的MODS诊断标准。
, 百拇医药
1.2试剂和方法
采用TNF-a、IL-6及28 d病死率作为观测指标，观察两组细胞因子的变化趋势及28 d病死率的区别。血必净注射液均由天津红日药业公司提供，其有效成分是从中药原料药红花、赤芍、川芎、丹参、当归中提取的，生药的质量浓度为0.5 g/ml，单味中药的质量浓度均为0.1 g/ml。其提取物的有效成分包括红花黄色素A的质量浓度>0.5 mg/ml，芍药苷的质量浓度>1.0 mg/ml，阿魏酸的质量浓度>0.01 mg/ml。生产批号：030901，10 ml/支。
分别于入院当时及第1、3、7天取外周静脉血3 ml，测定炎性介质均采用ELISA法，试剂盒购自北京晶美公司。
治疗组在西医去除病因、早期复苏、抗生素治疗、代谢及器官支持治疗的基础上，在入院12 h后加用血必净注射液100 ml加生理盐水100 ml，静脉滴注，每天3次，共7 d。对照组则单纯采用西医加安慰剂治疗，安慰剂用法同血必净注射液。
, 百拇医药
1.3统计学处理
利用SPSS 10.0统计分析软件进行分析。计数资料采用x2检验；计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，并行单因素方差分析(one-wayANOVA)，以P
两组患者血浆TNF-a的变化见表3，入院当时两组患者的血浆TNF-a水平差异无统计学意义。入院后3 d，治疗组的血浆浓度明显低于对照组。而第1天和第7天两组之间的差异无统计学意义；入院当时，两组血浆IL-6水平无显著性差异，入院后第1、3、7天试验组患者的血浆IL-6的水平均明显低于对照组，见表4。
由于TNF-a基因的出现几率太小，故此处仅分析TNFβ各基因型的病死率。对照组三种基因型存活和死亡数在构成上有差别(p=0.023)，经Fisher's精确检验，TNFβ2/β2组与TNFβ1/β1组比较(P=0.033)，TNFβ2/β2组与TNFβ1/β2比较(P＝0.047)；TNFβ1/β1组和TNβ1/β2组比较(P=0.444)。提示TNFβ2纯合子患者的病死率明显高于TNFβl纯合子患者，而TNFβ1纯合子和杂合子之间的差异无统计学意义。治疗组各基因型问病死率无差别(P=0.689)。见表5。
, http://www.100md.com
3 讨论
感染性MODS是当今医生所面临的棘手问题，虽然有抗生素的应用及器官功能支持治疗，但病死率仍居高不下。在临床实践中，人们逐步认识到除外在的病原体因素外，内在因素即个体基因构成在脓毒症和MODS的发病机制中的重要性。许多证据表明，细胞因子介导的过度炎症反应是促发MODS的主要因素，因此，阻断细胞因子的激活及其生物学效应一直是近年的研究热点。由于细胞因子的基因多态性影响细胞因子的合成，近年来，国外学者对细胞因子基因多态性与脓毒症、脓毒性休克、MODS的易感性和预后的影响作了大量研究。Majetschak等在对110例严重创伤的患者的研究中发现TNFβ2纯合子发生脓毒症的几率显著增加，且其血浆TNF-a的血清水平明显高于TNFβ1纯合子及杂合子。笔者所选取的是天津及周边地区的汉族人群作为研究对象也有相似结论，TNFβ2纯合子患者血TNFa、IL-6浓度和病死率高于杂合子及TNFBl纯合子患者。说明TNFβ2等位基因与MODS的易感性和预后密切相关。
, http://www.100md.com 笔者观察到TNF的高分泌型患者易发生MODS，并且有很高的病死率，但仍有一部分TNF低分泌者也发生MODS。原因可能是： (1)虽然MODS的发生发展在很大程度上是由遗传因素决定的，但一些非遗传因素也会影响其进程，如患者收入ICU的时间对病情的延误，所采取的治疗措施是否得当，病原菌致病力的差异以及患者所合并的疾病的不同等；(2)其他一些细胞因子基因多态性的影响，脓毒症是一种多基因调控的疾病，即一种疾病，多基因表达缺陷。
鉴于TNF在MODS发生发展中其关键作用，目前尚未有效治疗手段。血必净注射液是由我国急救医学专家王今达教授根据菌、毒、炎并治理论近30余年科学临床实践研制的国家中药二类新药。它是从36组中药复方中筛选出的具有对抗细菌毒素、降低内毒素水平，拮抗炎性介质(TNF-a)和改善人体免疫功能的保护性作用相结合的双重药理作用的中药制剂，其主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参等可以活血化瘀、疏通络脉、溃散毒邪、毒去邪散。它不但对内毒素血症有高效的拮抗作用，而且对TNF-a的失控性释放也有高效的阻断作用。它的作用方式不同于抗TNF-a单克隆抗体的拮抗作用或血液透析的滤过影响，既不过度损失TNF-a，又不丢失其他抗损伤成分。临床使用的安全性能好，无明显的毒副作用。在MODS的实验动物模型中应用中药制剂血必净和抗生素治疗取得了满意的疗效。因此，笔者对感染性MODS患者进行西医综合治疗的基础上加用血必净注射液，结果发现，治疗组使用血必净1 d后其血浆IL-6水平显著低于对照组，从入院后第3天开始TNF明显下降。治疗组MODS 28 d病死率明显低于对照组。提示血必净可显著降低MODS患者血浆细胞因子TNF-a和IL-6的水平，阻断了炎性介质的瀑布效应，阻断过度的炎症反应，降低感染性MODS的病死率。另外，对于TNF-a基因多肽性相关性分析结果为TNF82基因可导致TNF高分泌并进一步影响感染性MODS的预后。而血必净治疗组的细胞因子高分泌型TNFβ2纯合子的病死率较对照组明显下降，其原因可能为血必净注射液有效地降低了TNFβ2/β2/β2基因型患者的促炎因子的水平，阻断了炎性介质的瀑布效应，从而改善了细胞因子高分泌型患者的病死率。因此，临床上可将血必净作为有效的促炎因子拮抗剂使用。对此组易感者将来可早期用药预防治疗。, http://www.100md.com(王蔼卿)