脂肪乳对急性有机磷中毒大鼠肺损伤的疗效分析(3)
2.3.2 大鼠肺组织超微结构 如图1所示，箭头指向板层小体，正常大鼠肺组织超微结为Ⅱ型上皮细胞表面有大量游离微绒毛，胞膜完整，胞核形态正常，染色质分布均匀，未见渗出及炎症侵润(图1A)；A组肺Ⅱ型上皮细胞胞膜破裂，微绒毛明显减少，胞核有崩裂倾向，板层小体空泡化，腔内见大量渗出液(图1B)；B组肺Ⅱ型上皮细胞微绒毛减少，胞质疏松，板层小体排空明显(图1C)；C组肺Ⅱ型上皮细胞胞核形态正常，板层小体轻微排空(图1D)；D组Ⅱ型上皮细胞表面游离微绒存在，胞膜完整，胞核形态正常，无明显坏死，板层小体无明显排空(图1E)。
3 讨论
有机磷属不可逆性胆碱酯酶抑制剂，其作用机制为使胆碱酯酶结合为磷酰化胆碱酯酶，失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱大量蓄积，使胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的胆碱能危象症状[4]。AOPP早期可导致呼吸衰竭，主要原因为支气管平滑肌收缩、支气管黏液腺分泌亢进，造成呼吸道分泌物积聚，呼吸道阻力增加，导致肺通气功能下降，继而缺氧、CO2潴留，肺泡壁增厚、肺泡毛细血管扩张，引起气体弥散障碍，从而导致肺换气功能障碍。此外，急性有机磷中毒对肺毛细血管及间质产生直接损害作用，造成毛细血管通透性增加，肺泡内渗出增多，肺泡上皮受损、表面活性物质破坏，降低肺的顺应性，使肺泡扩张的弹性阻力增大而导致限制性通气不足；M样作用使肺静脉、淋巴管痉挛，也加重肺水肿[5]。
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脂肪乳普遍应用于危重症患者救治的肠外营养液，由磷脂包含的甘油三酯组成，并含有卵磷脂、甘油、维生素E等成分，其pH值为8，偏碱性。有机磷农药属有机磷酸酯类化合物，难溶于水，可溶于有机溶剂中，遇碱分解失效(敌百虫除外)。刘彦锋等[3]研究发现，在体外将有机磷农药(如敌敌畏)和脂肪乳相混合，脂肪乳立即由乳白色变成微黄透明液体，有少许沉淀物，有明显的反应表现，气味较原来变淡，说明脂肪乳能分解有机磷农药。脂肪乳可在血浆中形成脂质相，使脂溶性的药物“隔离”在其中不产生生物效应，且加快肌肉产生脂肪乳剂解毒作用[6—7]。研究表明，在输注脂肪乳剂时肝脾内皮网状系统会摄取长链甘油三酯，而有机磷是一种强脂溶性的药物，可能在脂肪乳剂的影响下在肝脾中蓄积，脂肪乳剂可能改变有机磷在体内的分布，增大有机磷的分布容积最终使血浆药物总质量浓度降低[8]。另有研究表明，脂肪乳可减轻脂溶性药物中毒所致的机体损伤[9—10]。本实验结果显示，在应用抗胆碱能药物和胆碱酯酶复活剂基础上，联合应用20%脂肪乳，可以显著降低敌敌畏中毒大鼠的流涎率和肌颤强度，提高24 h生存率。与单独应用阿托品加解磷定相比较，差异具有统计学意义( P <0.05)。
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联合应用脂肪乳治疗有机磷中毒大鼠，可显著减轻肺水肿，与单独应用阿托品加解磷定相比较，肺湿质量差异具有统计学意义( P <0.05)，电镜下可见肺水肿明显减轻，无明显坏死脱落，Ⅱ型上皮细胞胞板层轻微排空。Granato等[11]的体外研究结果提示，脂肪乳可以抑制细胞因子TNF—α和IL—1 的产生，而TNF—α是单核/巨噬细胞产生的早期促炎细胞因子。动物实验结果显示抑制TNF—α生成可减轻肺损伤[12]。有研究发现 ，脂肪乳可直接与PPAR—a结合，调节黏附蛋白的表达(如凝集素和选择素)，进而改变细胞黏附[13]。脂肪乳对急性有机磷中毒导致的肺损伤有保护作用。
同时，本实验也进一步验证了阿托品和解磷定联合应用，在缓解急性有机磷中毒症状，提高生存率，保护重要脏器等方面有明确的作用。
本实验证明在动物急性有机磷中毒治疗中，脂肪乳有辅助治疗作用。但是脂肪乳成分复杂，脂肪乳剂富含的多不饱和脂肪酸易受体内自由基的攻击而产生脂质过氧化，进而损害脂质、DNA和蛋白质，从而造成组织损伤[14]。所以有关脂肪乳在临床治疗急性有机磷中毒的利弊有待于进一步研究。
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参考文献
[1]朱丽莉，冯波，沈红，等. 血液灌流在急性重度有机磷中毒治疗中的应用与护理[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2008，9(7)：877—878.
[2] 陈小兵，付平，张戈. 血液灌流对重度有机磷中毒急性期并发症的疗效观察与分析[J]. 临床和实验医学杂志，2008，7(9)：151—53.
[3] 刘彦锋，夏明，刘晓军，等. 脂肪乳辅助治疗重症有机磷农药中毒的临床观察[J]. 中国基层医药，2008，15(1)：157.
[4] Liu J，Olivier K，Poper CN. Comparative neurochemical effects repeated methyl parathion or chlorpyrifos exposures in neonatal and adult rats [J]. Toxical APPl Pharmacol，1999，158(2)：186—196.
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[5] 王吉寿，杨义明，刘海英. 一氧化氮、内皮素在急性有机磷农药中毒肺水肿形成中的作用研究[J]. 中国急救医学，2003，23(3)：133—134.
[6] Weinberg GL，Vadeboncouer T，Ramaraju GA，et al. Pretreat—ment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose—response to bupivacaine—induced asystole in rats [J]. Anesthesiology，1998，88(4)：1071—1075.
[7] Weinberg GL，Ripper R，Mushy P，et al. Lipid infusion acce—lerates removal of bupivacaine and recovery from bupivaeaine toxicity in the isolated rat heart [J]. Reg Anesth Pain Med，2006，31(4)：296—303., 百拇医药(李刚 其其格 孙健波 金帅 贾冬 桑珍珍 赵敏)
3 讨论
有机磷属不可逆性胆碱酯酶抑制剂，其作用机制为使胆碱酯酶结合为磷酰化胆碱酯酶，失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱大量蓄积，使胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的胆碱能危象症状[4]。AOPP早期可导致呼吸衰竭，主要原因为支气管平滑肌收缩、支气管黏液腺分泌亢进，造成呼吸道分泌物积聚，呼吸道阻力增加，导致肺通气功能下降，继而缺氧、CO2潴留，肺泡壁增厚、肺泡毛细血管扩张，引起气体弥散障碍，从而导致肺换气功能障碍。此外，急性有机磷中毒对肺毛细血管及间质产生直接损害作用，造成毛细血管通透性增加，肺泡内渗出增多，肺泡上皮受损、表面活性物质破坏，降低肺的顺应性，使肺泡扩张的弹性阻力增大而导致限制性通气不足；M样作用使肺静脉、淋巴管痉挛，也加重肺水肿[5]。
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脂肪乳普遍应用于危重症患者救治的肠外营养液，由磷脂包含的甘油三酯组成，并含有卵磷脂、甘油、维生素E等成分，其pH值为8，偏碱性。有机磷农药属有机磷酸酯类化合物，难溶于水，可溶于有机溶剂中，遇碱分解失效(敌百虫除外)。刘彦锋等[3]研究发现，在体外将有机磷农药(如敌敌畏)和脂肪乳相混合，脂肪乳立即由乳白色变成微黄透明液体，有少许沉淀物，有明显的反应表现，气味较原来变淡，说明脂肪乳能分解有机磷农药。脂肪乳可在血浆中形成脂质相，使脂溶性的药物“隔离”在其中不产生生物效应，且加快肌肉产生脂肪乳剂解毒作用[6—7]。研究表明，在输注脂肪乳剂时肝脾内皮网状系统会摄取长链甘油三酯，而有机磷是一种强脂溶性的药物，可能在脂肪乳剂的影响下在肝脾中蓄积，脂肪乳剂可能改变有机磷在体内的分布，增大有机磷的分布容积最终使血浆药物总质量浓度降低[8]。另有研究表明，脂肪乳可减轻脂溶性药物中毒所致的机体损伤[9—10]。本实验结果显示，在应用抗胆碱能药物和胆碱酯酶复活剂基础上，联合应用20%脂肪乳，可以显著降低敌敌畏中毒大鼠的流涎率和肌颤强度，提高24 h生存率。与单独应用阿托品加解磷定相比较，差异具有统计学意义( P <0.05)。
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联合应用脂肪乳治疗有机磷中毒大鼠，可显著减轻肺水肿，与单独应用阿托品加解磷定相比较，肺湿质量差异具有统计学意义( P <0.05)，电镜下可见肺水肿明显减轻，无明显坏死脱落，Ⅱ型上皮细胞胞板层轻微排空。Granato等[11]的体外研究结果提示，脂肪乳可以抑制细胞因子TNF—α和IL—1 的产生，而TNF—α是单核/巨噬细胞产生的早期促炎细胞因子。动物实验结果显示抑制TNF—α生成可减轻肺损伤[12]。有研究发现 ，脂肪乳可直接与PPAR—a结合，调节黏附蛋白的表达(如凝集素和选择素)，进而改变细胞黏附[13]。脂肪乳对急性有机磷中毒导致的肺损伤有保护作用。
同时，本实验也进一步验证了阿托品和解磷定联合应用，在缓解急性有机磷中毒症状，提高生存率，保护重要脏器等方面有明确的作用。
本实验证明在动物急性有机磷中毒治疗中，脂肪乳有辅助治疗作用。但是脂肪乳成分复杂，脂肪乳剂富含的多不饱和脂肪酸易受体内自由基的攻击而产生脂质过氧化，进而损害脂质、DNA和蛋白质，从而造成组织损伤[14]。所以有关脂肪乳在临床治疗急性有机磷中毒的利弊有待于进一步研究。
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参考文献
[1]朱丽莉，冯波，沈红，等. 血液灌流在急性重度有机磷中毒治疗中的应用与护理[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2008，9(7)：877—878.
[2] 陈小兵，付平，张戈. 血液灌流对重度有机磷中毒急性期并发症的疗效观察与分析[J]. 临床和实验医学杂志，2008，7(9)：151—53.
[3] 刘彦锋，夏明，刘晓军，等. 脂肪乳辅助治疗重症有机磷农药中毒的临床观察[J]. 中国基层医药，2008，15(1)：157.
[4] Liu J，Olivier K，Poper CN. Comparative neurochemical effects repeated methyl parathion or chlorpyrifos exposures in neonatal and adult rats [J]. Toxical APPl Pharmacol，1999，158(2)：186—196.
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[5] 王吉寿，杨义明，刘海英. 一氧化氮、内皮素在急性有机磷农药中毒肺水肿形成中的作用研究[J]. 中国急救医学，2003，23(3)：133—134.
[6] Weinberg GL，Vadeboncouer T，Ramaraju GA，et al. Pretreat—ment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose—response to bupivacaine—induced asystole in rats [J]. Anesthesiology，1998，88(4)：1071—1075.
[7] Weinberg GL，Ripper R，Mushy P，et al. Lipid infusion acce—lerates removal of bupivacaine and recovery from bupivaeaine toxicity in the isolated rat heart [J]. Reg Anesth Pain Med，2006，31(4)：296—303., 百拇医药(李刚 其其格 孙健波 金帅 贾冬 桑珍珍 赵敏)