心理应激与DNA损害(1)
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摘要：心理应激不仅能使人的行为特征发生变化，而且也能使人的生理状况发生改变，因此，被认为是某些身心疾病的诱因。在此过程中，DNA损害是心理应激造成的最终结果之一。有关DNA损害，虽然以往的研究者以人或动物为对象进行了一系列急性应激和慢性应激的实验研究，但是，心理应激是如何造成DNA损害的过程还不清楚，具体的生理心理机制还未阐明。该文利用健康心理学提出的理论模型对此进行了分析，阐述了心理应激与DNA损害之间联系的可能的机制，强调了氧化应激在这一过程中的重要作用。同时，为临床制订预防疾病的干预措施提供了思路。
关键词：心理应激，DNA损害，疾病。
分类号：B845
1 引言
心理应激是常见的情境反应，对人的正常的思维活动和某些身心疾病都能造成一定程度的影响。而且，应激时间不同，产生的影响也不同。研究表明，心理应激使大脑的思考能力、智力分析能力下降，同时也易引起工作记忆和作业效率下降。临床上的某些身心疾病，如癌症、急性冠状动脉综合征、哮喘、糖尿病等，其发病过程同样涉及心理应激因素。因此心理应激的机制在生理心理学领域的意义已经开始受到研究者的关注，正成为这一领域研究的重点和热点。
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在解释心理应激的机制的过程中，心理神经免疫学(psychoneuro-immunology,PNI)作为一门交叉学科，发挥了重要的作用。有观点认为，心理应激产生的根本原因是机体发生了氧化应激(oxidativestress，OS)，引起DNA损害(DNA-damage)。DNA损害会抑制细胞的自我修复能力，使机体预防疾病发生的能力减弱。例如，损害了肿瘤抑制基因可能增加癌症的发病率。
本文就心理应激的生理心理机制与DNA损害之间的关系作一综述。根据心理应激的理论模型分析了一些有关人和动物的实验研究，阐述了氧化应激在心理应激导致DNA损害的过程中的作用，为临床提出一些预防疾病的干预措施提供思路。
2 氧化应激和DNA损害
2.1 发生机制
机体内有一组不稳定的分子，被称为活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)，主要包括超氧化物、过氧化氢、羟基和一氧化氮。ROS对细胞功能的影响有利有弊。ROS的周围存在一些不稳定的电子，对内环境有着高度的反应性。为了保持稳定，ROS必须与附近组织、循环或细胞中其他相邻的也带有未配对电子的分子相结合。这种结合会对与ROS相结合的分子和细胞造成不利影响。高浓度的ROS可以损害细胞。如果ROS与邻近细胞的DNA发生了结合，DNA损害就发生了。但是，ROS在信号转导和细胞建构过程中起关键性的作用。增强ROS作用的分子被称为氧化强化剂(pro-oxidants)，而起拮抗作用的则被称为抗氧化剂。当氧化强化剂的浓度大于抗氧化剂时，氧化应激便发生了。细胞所能承受的氧化应激的量根据所属的器官组织而不同。
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2.2 影响因素
内源性和外源性的因素都可以增加ROS量或直接造成DNA损害。内源性因素，主要包括细胞自然代谢的副产物和DNA中的化学键的自发断裂。正常细胞DNA的复制过程中也可以造成内源性损害。外源性因素包括生活方式(饮食、酒精、吸烟、体育运动)和环境毒素，包括射线(紫外线、Y射线)、一些有害化学品(石棉)、氧化强化剂(二氧化氮、二氧化硫)，都可诱导DNA损害的发生。但是目前，对有关生活方式的心理应激的影响还无定论。与此相反，抗氧化剂，包括一些酶类(过氧化氢酶、超氧化物歧化酶)，维生素(C，E)和β胡萝卜素，有保护细胞免受氧化损伤的作用。多食用抗氧化剂含量丰富的蔬菜和水果，避免高热量食物，可以帮助移除体内反应性物质。
2.3 DNA损害的形式及修复的类型
DNA损害的形式包括端粒DNA丢失、碱基丢失、碱基替换及磷酸酯键断裂、双链之间交联等，结果是遗传密码错编，发生变异，需要修复。DNA损害的修复形式包括4种类型：碱基剪切修复(baseexcision repair)、核苷剪切修复(nucleotide-excisionrepair)、重组修复(recombinational repair)和错配修复(mismatch repair)。碱基剪切修复主要负责内源性因素造成的少量的化学改变，核苷剪切修复负责外源性因素造成的大规模的螺旋扭曲损害。其余两种一般的修复方式是在双链断裂时发挥作用。双链的修复理所当然的比单链的修复(可根据模板链修复另一条链)更加复杂，修复双链断裂的机制有两种：同源性重组(homologous recombination)和末端联接(end ioining)，存在于细胞周期的不同时期。同源性重组在S期和G2期产生原序列的副本(姐妹染色单体)，末端联接在G1期原序列的副本无法产生时发挥作用。
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DNA损害程度可通过测量外周血白细胞中8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG)的量，或非常规DNA合成的水平，或DNA修复能力(DNA-repair capacity,DRC)来评价。
3 心理应激的实验研究
心理应激根据应激源性质的不同可以分为急性心理应激和慢性心理应激。应激源作用的时间和方式都会对DNA造成不同程度的影响。
3.1 急性心理应激
在动物实验中，急性心理应激模型多采用噪声刺激、强迫游泳、旋转、电击等形式，以人为研究对象的模型中最常见的是考试应激。
Glaser的实验表明心理应激破坏了由致癌物质引起的DNA损害的自身修复过程。而Adachi等利用条件情绪应激范式来研究“纯”心理应激对DNA完整性的影响。他们以雄性大鼠为实验对象，将其中一组接受间歇性电击的大鼠称作“信息发出者(senders)”，并将此组大鼠应对电击的反应作为另一组大鼠的条件性情绪刺激，后一组称为前一组的“反映者(responders)”。曾经暴露于情绪刺激下的大鼠为实验组，未暴露于情绪刺激下的为对照组，结果发现，在条件性情绪刺激下仅暴露一次，实验组造成的DNA损害并不比对照组多，而暴露2到4次时，实验组所造成的DNA损害明显比对照组多。在刺激发生后1～3小时，实验组8-OH-dG的水平恢复至与对照组相同，但是在6～18小时之后，则明显高于对照组水平。这表明这种类型的心理应激会长时间影响DNA的完整性。
Fischman等发现：在冷水或温水强迫游泳的SD大鼠体内出现明显的染色体畸变和姐妹染色单体交换的现象，姐妹染色单体交换的数量几乎是对照组的2倍。同时发现，强迫游泳、噪音、电击都能造成染色体畸变，而强迫游泳、噪音刺激还能使姐妹染色单体发生交换。暴露于冷水游泳应激中造成的染色体畸变最为严重，暴露于间歇性电击情境中发, 百拇医药(郑 萍 章军建 郭永玉)