张建军 刘鹏 朱宁 隋南

    摘要：药物成瘾会导致相关神经环路的结构和功能长期改变。大量新的研究证据表明，在DNA序列不变的情况下，药物成瘾可通过影响不同亚型DNA甲基转移酶(DNMTs)的表达，使脑内多个相关核团发生DNA甲基化以及基因表达的改变，进而导致神经元功能的可塑性变化。因此，DNA甲基化被视作导致成瘾行为长期存在的可能机制之一。结合近几年来的重要发现，本文将重点讨论相关脑区的DNA甲基化在成瘾行为发生发展过程中的作用，以及成瘾药物影响DNA甲基化水平的可能机制，并试图提出可深入的研究展望。

    关键词：药物成瘾；DNA甲基化；DNA甲基转移酶(DNMTs)

    分类号：B845

    药物成瘾是一种反复发作的慢性脑疾病(Bloom，1997)。大量证据提示，成瘾药物可使脑内相关神经环路的结构和功能发生长时程改变，这是成瘾行为长期存在的主要原因。神经环路的长时程改变需要染色体结构和基因表达的稳定变化，表观遗传学改变可能是其内在机制。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰(包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和苏素化)、染色体重塑和非编码RNA(如RNAi)等多种机制(Delcuve，Rastegar，&Davie，2009)，其中DNA甲基化(DNAmethylation)是相对稳定的一种，常发生于CpG二核苷酸部位胞嘧啶的C5位置，可以通过调控相关基因的永久沉默(Cavalli，2006；Feng et al.，2006)，进而使得相关表型得到长期保持(Hyman，Malenka，&Nestler，2006)。所以与其他表观遗传学修饰相比，DNA甲基化可能在生命活动的长时程改变中发挥更重要的作用。之前对DNA甲基化的研究主要关注影响发育和癌症发生的机制，而近年来发现，DNA的甲基化还参与学习和长时程记忆的形成(Miller&Sweatt，2007)，并可能在抑郁和药物成瘾等精神疾病中发挥重要作用(Tsankova，Renthal，Kumar，&Nestler，2007)。

    药物成瘾机制涉及奖赏、动机、情绪、学习记忆和执行功能等多种神经生物学过程。奖赏效应是人和动物反复摄取成瘾药物的主要原因之一(Volkow，Wang，Fowler，&Tomasi，2012)。在药物奖赏过程中，快感情绪的体验可与伴随的相关条件刺激匹配，这种匹配被反复强化后存储在记忆系统中，形成成瘾相关的长期记忆。奖赏伴随的快感情绪体验被认为是诱导成瘾形成或进而诱发复吸的最关键因素，而撤药后引起的负性情绪体验也是驱动复吸的另一个重要原因(Koob ......