补阳还五汤治疗缺血性脑血管病疗效机制的研究进展(1)
【摘 要】 补阳还五汤是治疗气虚血瘀证的代表方剂，且越来越多地被应用于治疗脑血管疾病，从抗脑缺血及再灌注损伤、抗血栓形成、抗动脉粥样硬化及补阳还五汤联合西医疗法治疗缺血性脑血管病等方面来阐述补阳还五汤在缺血性脑血管病中的作用机制，为该方的临床合理应用提供理论基础。
【关键词】 补阳还五汤 缺血性脑血管病 疗效机制
缺血性脑血管病(下称脑缺血病)分为短暂脑缺血发作(包括颈动脉系统、椎-基底动脉系统)和脑梗塞(包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、多发梗塞性痴呆等)[1]。清·王清任《医林改错》创制的补阳还五汤，具有补气活血通络之功效，是目前治疗脑缺血病应用最多的方剂，且已广泛用于治疗其它血管性疾病。该方由黄芪、当归尾、川芎、桃仁、红花、地龙、赤芍组成。方中君药生黄芪大补脾胃之元气，使气旺血行，瘀去络通。臣药当归尾长于活血，兼能养血，因而有化瘀而不伤血之妙。佐药赤芍、川芎、桃仁、红花助当归尾活血祛瘀。地龙通经活络。该方配伍特点是大量补气药与少量活血药相配，气旺则血行，活血而又不伤正，共奏补气活血通络之功。现就其在缺血性脑血管疾病中的作用机制作一综述。现将研究进展综述如下：
1 抗脑缺血及再灌注损伤
1.1 降低兴奋性氨基酸毒性
兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid， EAA)是脑内含量最高且能使神经元兴奋的一类酸性氨基酸神经递质。EAA 主要包括天门冬氨酸(aspartic acid ， Asp)和谷氨酸(glutamic acid， Glu)。国外亦有研究发现脑缺血时细胞外液EAA增高， 特别是EAA中的Glu增高更为显著，Glu的大量堆积，激活谷氨酸受体(GluR)引起神经元持续性去极化，干扰神经元的调节功能，导致神经元急性损伤和引起迟发性坏死，使局部性脑缺血呈恶性发展[2] 。
1.2 抑制细胞凋亡
有研究发现，Bcl -2和Bax可形成异二聚体，Bcl-2和Bax的表达强度决定细胞的命运。当Bax表达占优势时促进细胞凋亡，而Bcl -2表达占优势时阻止细胞凋亡[3]。
补阳还五汤可以减轻局灶性脑缺血大鼠脑水肿和脑缺血梗死，使细胞凋亡指数和Bax蛋白表达明显增加，Bcl-2蛋白表达明显减少，提示补阳还五汤此项作用机制可能与其抑制凋亡有关[4]。王新高等[5]发现大鼠脑缺血再灌注后缺血侧皮质神经细胞凋亡增多，Bcl-2表达减少，Bax表达增多，Bcl -2/ Bax比值下降，线粒体肿胀且大多破裂。补阳还五汤干预后，细胞凋亡减少，脑梗死体积缩小，Bcl-2/ Bax比值上升，线粒体肿胀减轻。
1.3 抑制自由基的产生及抗脂质过氧化
补阳还五汤能清除自由基，提高缺血性中风病人血清总SOD含量，降低MDA含量，减轻自由基对脑组织的损伤[6]。
1.4 抑制热休克蛋白70(HSP70)的过度表达
HSP70表达上调是神经元遭受可逆性损害后的一种代偿性修复机制和适应性反应，是反应细胞受损敏感而又可靠的指标[7]。缺血再灌注后48h，HSP70m RNA表达明显增强，补阳还五汤可明显抑制其转录，还可轻度降低HSP70的翻译，提示补阳还五汤此项作用机制可能与抑制缺血损伤HSP70基因的过度表达有关[9]。
1.5 调节脑组织NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性
脑组织内存在有丰富的NOS，可产生NO。NO既有有益作用，能抗损伤，又能产生毒性作用。刘志龙等[10]发现，NO浓度升高主要发生在缺血早期，此时对神经细胞产生毒性作用，而在再灌注后期，NO对脑血流等具有有益的调节作用，补阳还五汤可对抗再灌注后期NO含量和NOS活性的降低，提示补阳还五汤通过提高再灌注后期NO的合成，发挥其对抗缺血性脑损伤的作用。
1.6 对细胞内钙超载的影响
Ca2+是体液中的重要成分之一，也是一种细胞内信息成分，把细胞外信息传入细胞内。脑缺血再灌注中Ca2+超载是各种因素综合作用的结果。吴基良等[11]发现补阳还五汤能够减轻缺血再灌注脑组织Ca2+聚集，防止钙超载。
1.7 对细胞炎症介质与细胞黏附分子的影响
韩绍娟等[12]发现补阳还五汤能明显降低沙土鼠脑缺血再灌注损伤后血清炎性细胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)的表达，从而对脑缺血再灌注具有保护作用。谢建军等[13]观察发现，加用补阳还五汤治疗后，急性脑梗死病人血浆NF-α及ICAM -1明显降低。
2 抗血栓形成
贺石林等[14]发现补阳还五汤能抑制二磷酸腺苷(ADP)和胶原诱导的血小板聚集， 促进血栓溶解。张继平等[15，16]观察了补阳还五汤注射液体内、体外给药对血小板活化因子(PAF)诱导的家兔血小板聚集功能的影响，结果显示补阳还五汤体内、体外给药均能明显抑制PAF 诱导的家兔洗涤血小板的聚集作用，而体外低浓度给药则表现出促进作用。
3 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是缺血性脑血管病等心脑血管疾病的病理基础。内皮细胞功能障碍不仅是AS形成之前的一个早期表现，在AS的发展过程中也起着极为重要的作用。内皮细胞功能障碍的一个重要表现是分泌两大类血管活性物质失调。一种是抗动脉粥样硬化物质，如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等；一种是致动脉粥样硬化物质，如血栓素A2(TXA2)、内皮素(ET -1)、活性氧(ROS)等。成细华等[18]研究表明，补阳还五汤能够显著降低缺氧-复氧后血液中ET-1含量以及升高NO含量，从而抑制缺氧-复氧对内皮细胞的损伤，对缺氧-复氧环境下的ET -1起保护作用。郭集军等[19]观察发现补阳还五汤能够有效降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白的含量，减少老年人AS发生的几率。, http://www.100md.com(李永荣)
【关键词】 补阳还五汤 缺血性脑血管病 疗效机制
缺血性脑血管病(下称脑缺血病)分为短暂脑缺血发作(包括颈动脉系统、椎-基底动脉系统)和脑梗塞(包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗塞、多发梗塞性痴呆等)[1]。清·王清任《医林改错》创制的补阳还五汤，具有补气活血通络之功效，是目前治疗脑缺血病应用最多的方剂，且已广泛用于治疗其它血管性疾病。该方由黄芪、当归尾、川芎、桃仁、红花、地龙、赤芍组成。方中君药生黄芪大补脾胃之元气，使气旺血行，瘀去络通。臣药当归尾长于活血，兼能养血，因而有化瘀而不伤血之妙。佐药赤芍、川芎、桃仁、红花助当归尾活血祛瘀。地龙通经活络。该方配伍特点是大量补气药与少量活血药相配，气旺则血行，活血而又不伤正，共奏补气活血通络之功。现就其在缺血性脑血管疾病中的作用机制作一综述。现将研究进展综述如下：
1 抗脑缺血及再灌注损伤
1.1 降低兴奋性氨基酸毒性
兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid， EAA)是脑内含量最高且能使神经元兴奋的一类酸性氨基酸神经递质。EAA 主要包括天门冬氨酸(aspartic acid ， Asp)和谷氨酸(glutamic acid， Glu)。国外亦有研究发现脑缺血时细胞外液EAA增高， 特别是EAA中的Glu增高更为显著，Glu的大量堆积，激活谷氨酸受体(GluR)引起神经元持续性去极化，干扰神经元的调节功能，导致神经元急性损伤和引起迟发性坏死，使局部性脑缺血呈恶性发展[2] 。
1.2 抑制细胞凋亡
有研究发现，Bcl -2和Bax可形成异二聚体，Bcl-2和Bax的表达强度决定细胞的命运。当Bax表达占优势时促进细胞凋亡，而Bcl -2表达占优势时阻止细胞凋亡[3]。
补阳还五汤可以减轻局灶性脑缺血大鼠脑水肿和脑缺血梗死，使细胞凋亡指数和Bax蛋白表达明显增加，Bcl-2蛋白表达明显减少，提示补阳还五汤此项作用机制可能与其抑制凋亡有关[4]。王新高等[5]发现大鼠脑缺血再灌注后缺血侧皮质神经细胞凋亡增多，Bcl-2表达减少，Bax表达增多，Bcl -2/ Bax比值下降，线粒体肿胀且大多破裂。补阳还五汤干预后，细胞凋亡减少，脑梗死体积缩小，Bcl-2/ Bax比值上升，线粒体肿胀减轻。
1.3 抑制自由基的产生及抗脂质过氧化
补阳还五汤能清除自由基，提高缺血性中风病人血清总SOD含量，降低MDA含量，减轻自由基对脑组织的损伤[6]。
1.4 抑制热休克蛋白70(HSP70)的过度表达
HSP70表达上调是神经元遭受可逆性损害后的一种代偿性修复机制和适应性反应，是反应细胞受损敏感而又可靠的指标[7]。缺血再灌注后48h，HSP70m RNA表达明显增强，补阳还五汤可明显抑制其转录，还可轻度降低HSP70的翻译，提示补阳还五汤此项作用机制可能与抑制缺血损伤HSP70基因的过度表达有关[9]。
1.5 调节脑组织NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性
脑组织内存在有丰富的NOS，可产生NO。NO既有有益作用，能抗损伤，又能产生毒性作用。刘志龙等[10]发现，NO浓度升高主要发生在缺血早期，此时对神经细胞产生毒性作用，而在再灌注后期，NO对脑血流等具有有益的调节作用，补阳还五汤可对抗再灌注后期NO含量和NOS活性的降低，提示补阳还五汤通过提高再灌注后期NO的合成，发挥其对抗缺血性脑损伤的作用。
1.6 对细胞内钙超载的影响
Ca2+是体液中的重要成分之一，也是一种细胞内信息成分，把细胞外信息传入细胞内。脑缺血再灌注中Ca2+超载是各种因素综合作用的结果。吴基良等[11]发现补阳还五汤能够减轻缺血再灌注脑组织Ca2+聚集，防止钙超载。
1.7 对细胞炎症介质与细胞黏附分子的影响
韩绍娟等[12]发现补阳还五汤能明显降低沙土鼠脑缺血再灌注损伤后血清炎性细胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)的表达，从而对脑缺血再灌注具有保护作用。谢建军等[13]观察发现，加用补阳还五汤治疗后，急性脑梗死病人血浆NF-α及ICAM -1明显降低。
2 抗血栓形成
贺石林等[14]发现补阳还五汤能抑制二磷酸腺苷(ADP)和胶原诱导的血小板聚集， 促进血栓溶解。张继平等[15，16]观察了补阳还五汤注射液体内、体外给药对血小板活化因子(PAF)诱导的家兔血小板聚集功能的影响，结果显示补阳还五汤体内、体外给药均能明显抑制PAF 诱导的家兔洗涤血小板的聚集作用，而体外低浓度给药则表现出促进作用。
3 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是缺血性脑血管病等心脑血管疾病的病理基础。内皮细胞功能障碍不仅是AS形成之前的一个早期表现，在AS的发展过程中也起着极为重要的作用。内皮细胞功能障碍的一个重要表现是分泌两大类血管活性物质失调。一种是抗动脉粥样硬化物质，如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)等；一种是致动脉粥样硬化物质，如血栓素A2(TXA2)、内皮素(ET -1)、活性氧(ROS)等。成细华等[18]研究表明，补阳还五汤能够显著降低缺氧-复氧后血液中ET-1含量以及升高NO含量，从而抑制缺氧-复氧对内皮细胞的损伤，对缺氧-复氧环境下的ET -1起保护作用。郭集军等[19]观察发现补阳还五汤能够有效降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白的含量，减少老年人AS发生的几率。, http://www.100md.com(李永荣)