他汀类抗动脉粥样硬化的非降脂作用
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收稿日期：20050414
作者单位：410011长沙市，中南大学湘雅二医院心内科
作者简介：赵水平，男，1954年10月生，湖南省湘谭县人，医学博士，教授，科主任。
许多大规模的临床试验证实，无论是在冠心病一级预防或是在二级预防中， 他汀类药物即3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(简称他汀)均可明显降低心血管事件的发生率和死亡率。对不同胆固醇水平的人群，他汀都能产生良好的益处，在血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平较低的心血管高危人群中，他汀治疗也同样能获益[1]。这些临床研究结果提示他汀可能存在抗动脉粥样硬化的非降脂作用[2]。大量体外研究的结果均支持他汀存在多效性作用，如抗炎、抗氧化和抑制细胞增殖等，他汀的这些非降脂作用可能在抗动脉粥样硬化方面起重要功效。
1对巨噬细胞的作用
氧化型LDL被巨噬细胞吞噬，胆固醇酯在其内堆积，是动脉粥样硬化形成的初始阶段。现有研究表明，他汀至少可通过两条途径阻止胆固醇酯在巨噬细胞的堆积。一条途径是将游离 胆固醇限制在磷脂池中，从而减少游离胆固醇与乙酰辅酶A胆固醇乙酰转移酶的结合；另一途径是抑制LDL被内吞，减少胆固醇酯释放。他汀减少巨噬细胞内胆固醇蓄积存在剂量相关性。他汀能抑制合成胆固醇的中间产物如甲羟戊酸(mevalonicacid,MVA)和牛儿基牛儿基焦磷酸(GGPP)等生成。体外实验表明这两种物质均能完全逆转他汀对巨噬细胞中胆固醇酯化的抑制作用,说明MVA通路在泡沫细胞形成过程中起调控作用,阻断MVA通路可抑制泡沫细胞的形成，提示他汀具有独立于降脂外的稳定斑块作用[3]。
2炎作用
血液中白细胞和血管内皮的相互作用是动脉粥样硬化初始阶段中重要的炎症反应步骤。高 胆固醇血症、外源性氧化型LDL均能引起白细胞内皮细胞黏附(LECA)增强。内皮细胞表面黏附分子，如P选择素和细胞内黏附分子1(ICAM1)的表达增加导致LECA。在载脂蛋白(Apo)E(/)的高胆固醇小鼠模型试验中，辛伐他汀明显减轻LECA的反应。小GTP结合蛋白Rho是白细胞黏附至内皮的关键，由于Rho激活需要GGPP，提示他汀抑制LECA可能是通过抑制GGPP实现的。洛伐他汀能明显降低单核细胞表面CD11b的表达，也就是相应的降低CD11b依赖的单核细胞与人脐静脉内皮细胞的黏附。加入MVA，而不是LDL，能逆转他汀的这种作用，这说明他汀对CD11b表达和LECA的抑制与MVA途径的胆固醇前体物密切相关。用白细胞三烯B4刺激胆固醇正常的大鼠模型中，辛伐他汀治疗能削弱多形核白细胞(polymorphonuclearleucocyte,PMNs)上CD18的上调作用 ......
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