ETA受体拮抗剂BQ123对心肌梗死局部心肌组织中ET-1和ET受体分布的影响(2)
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3讨论
ET可以在多种细胞中产生，如心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞等，AMI时缺血、缺氧的心肌细胞是最重要的合成部位[3]。ET1的合成、释放受多种因素的影响。心肌缺血、缺氧是刺激ET1大量合成、释放的最主要因素之一[3,4]；血液的高凝状态、儿茶酚胺的大量释放以及局部组织自发再血管化都可引起ET的合成和释放增多[5,6]；AMI时，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮释放增多也可刺激心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞合成、释放ET1增加[7]。大量实验表明，AMI时，心肌组织缺血、缺氧，以及交感神经兴奋使儿茶酚胺分泌增多，血浆及局部心肌组织ET1水平均明显增高、表达增强[3,4,8]。ET受体数量和亲和力也受ET水平增高、缺血及缺氧等多种因素的调节，表现有上调和下调的现象，有证据表明，缺血心脏的ETA受体表达在ET1升高时不但不下调，反而有升高的趋势[3,8]。然而本实验发现AMI后使用ETA受体拮抗剂BQ123能减轻梗死局部心肌组织ET1和ET受体的上调程度。 免疫组化结果显示，AMI后局部心肌组织ET-1和ET受体均明显上调，ET-1和ET受体升高以梗死中心区最为显著，这进一步表明局部心肌组织ET-1的升高主要由心肌细胞的缺血、缺氧所致，这些结果和以往的报道是一致的[3,8,9]。使用ETA受体拮抗剂BQ123以后，各实验组局部心肌组织ET1和ET受体的水平均低于各自对照组，显示ETA受体拮抗剂BQ123能减轻心肌ET1和ET受体的上调程度。ETA受体拮抗剂抑制 局部心肌ET1上调，一方面可能是通过干扰ETA受体介导的自分泌正反馈机制来完成的；另一方面，使用ETA受体拮抗剂后对心功能及其它血流动力学因素的有益改善也对抑制ET1上调起到了辅助作用[10]。同时我们也观察到1周对照组梗死中心区心肌细胞ET1染色明显高于4周对照组，可能与AMI后ET1升高产生的负反馈机制有关[3]；也可能和AMI后心钠素(ANP)分泌增多[3]，ANP能明显抑制心肌细胞分泌ET1有关[11,12]。尽管心肌中ET受体的分布和表达机制目前还不清楚，但本实验结果所显示的ET1和ET受体的分布特点强烈提示心肌中ETA受体介导的信号转导机制在AMI的病理生理中起着显著的促进作用。ETA受体拮抗剂BQ123抑制心肌梗死局部心肌组织ET1和ET受体的上调而发挥对心脏的保护作用。
急性心肌梗死后使用ETA受体拮抗剂除了直接拮抗ET1与ETA受体结合而发挥其对心肌的保护作用外，还能减轻心肌梗死局部心肌组织ET1和ET受体的上调程度，从而减少ET1和ETA受体的结合，发挥其保护作用。
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