张炙萍 综述,王 蓉,盛树力 审校

    噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物包括罗格列酮(rosiglitazone,RSG)、比格列酮(pioglitazone,PIO)、曲格列酮(troglitazone,T RO),T RO上市后因为严重的肝脏毒性已退出市场。它们属于胰岛素增敏剂,通过增加脂肪、骨骼肌、肝脏组织的胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗,改善2型糖尿病患者的血糖和血脂异常[1～3]。其抗糖尿病作用是通过结合并激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)介导的,PPAR-γ属于核受体超家族的转录因子,主要在脂肪组织表达[4],在其他组织也观察到低水平PPAR-γ受体mRNA的存在[5]。研究发现,此类药物对心血管系统也有改善作用,可改善心肌代谢,预防心肌肥大,改善心肌缺血/再灌注损伤。本文从以上三个方面阐述TZDs类的心肌保护作用,并探讨可能的机制。

    1 TZDs类可改善心肌代谢

    健康个体的心肌在空腹时以游离脂肪酸(free fatty acid,FFAs)作为主要能源,饱食状态下以葡萄糖为主要能源[6];在糖尿病和胰岛素抵抗状态下,心肌消耗过量的FFAs而降低了葡萄糖和乳酸的代谢[7～9]。FFAs氧化增加导致甘油三酯及FFAs氧化中间产物ceramides生成增加[9～11],这些产物对心肌不利,增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,上调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)活性和凋亡增强。

    为了增加心肌葡萄糖的摄取,必须增强葡萄糖的跨膜转运,因为此环节为葡萄糖利用的限速步骤。而葡萄糖转运能力与葡萄糖转运子(glucose transporter,GluT)尤其是GluT4的蛋白含量相关。最初发现,TZDs类可以影响葡萄糖转运子在脂肪和骨骼肌的表达和功能[12,13]。而它们对心肌也有类似的作用,例如Sidell等[14]研究发现,Zucker肥胖大鼠心肌GluT4蛋白表达下降,胰岛素刺激的心肌葡萄糖摄取受损,RSG治疗使GluT4增加,心肌葡萄糖摄取恢复正常。在体外,用T RO与大鼠心肌细胞共培养20 h,可使GluT4蛋白表达增加[15];RSG干预也可使链尿佐菌素(streptozotocin)诱导的2型糖尿病大鼠心肌GluT4表达增加[16]。临床研究发现,RSG治疗可以改善2型糖尿病合并冠心病患者的胰岛素敏感性和心肌缺血区和非缺血区的葡萄糖摄取[17] ......