代立志,吴文汇,荆志成

    肺动脉高压是以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性心血管疾病,如果未经正规治疗,患者往往发生右心功能衰竭甚至死亡[1]。20世纪90年代,第一个前列环素类似物依前列醇的上市极大地改善了肺动脉高压患者的生活质量和预后,也开启了肺动脉高压靶向治疗的新时代。2003年第二个前列环素类似物伊洛前列素(iloprost)上市,克服了依前列醇只能静脉应用、半衰期短的弱点,已成为肺动脉高压靶向治疗药物重要的一员。伊洛前列素是人工合成的前列环素类似物,半衰期较长,不仅可静脉应用,还可通过吸入途径直接作用于病变的肺血管,选择性更高,减少了用药量和全身副作用。目前伊洛前列素已广泛应用于心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者的常规治疗、肺动脉高压危象的抢救、围手术期肺动脉高压危象的预防及周围血管疾病的治疗。本文就伊洛前列素的药理机制及临床应用进展进行综述。

    1 伊洛前列素的药理机制

    1.1 伊洛前列素的化学结构 伊洛前列素化学性质比较稳定,与内源性前列环素的结构稍有不同,主要是分子结构16位碳上有一个甲基,而18位碳和19位碳之间是三键连接。由于前列环素上部环上的烯氧基被亚甲基所代替,因而半衰期较长。雾化吸入时半衰期为5～25 min。

    1.2 伊洛前列素吸入剂的药代动力学 2006年,Schermuly等[2]采用持续静脉注射血栓素类似物U46619建立兔肺动脉高压模型,分别在10 min内雾化吸入73、300和900 ng伊洛前列素。同时在相同时间内给予静脉注射伊洛前列素,浓度分别为140、510和1163 ng/L。总结药代动力学特点如下:(1)雾化吸入低浓度伊洛前列素时的生物利用度为76%,而吸入高浓度时仅为33%;(2)雾化吸入伊洛前列素过程中即可产生肺血管效应,起效时间明显早于静脉注射;(3)雾化吸入伊洛前列素3～3.5 h后肺血管扩张作用消失;而大剂量静脉注射停止3～3.5 h后血浆浓度仍可维持在2/3水平,但血管扩张作用基本消失。可见雾化吸入伊洛前列素系通过直接作用于肺血管而发挥作用。

    1.3 伊洛前列素的药理机制 肺动脉高压是以肺血管阻力升高为主要特征,发病机制包括血管收缩、血管重构和血栓形成[1]。伊洛前列素能刺激腺苷酸环化酶,使平滑肌细胞内cAMP浓度升高,进而使血管扩张。此外,也有研究表明前列环素拮抗内皮素的生成和分泌,抑制血小板集聚,抑制细胞的移行和增殖等作用[5]。

    1.4 伊洛前列素吸入剂在肺内作用机制 无论静脉还是吸入治疗肺动脉高压,均应避免药物分布不均匀导致通气血流比值失调,加重低氧血症 ......