马秀清 综述 陈良安 审校

    转移是肺癌的恶性标志和特征,约90%的肺癌患者死于转移并发症[1],因此,了解肺癌转移相关机制十分重要。肺癌转移是一个多因素参与、极其复杂的过程,它涉及到肿瘤细胞间黏附作用的丧失、肿瘤细胞外基质的降解、肿瘤细胞迁移能力的增强、肿瘤新生血管的产生等多种细胞生物学行为,而这些细胞生物学行为多受特定基因的调控。目前已发现数百种基因与肿瘤转移相关,本文就肿瘤转移模式及近年来肺癌转移相关的新基因综述如下。

    1 转移的模式

    目前认为肿瘤转移存在两种模式,分别为晚期播散和早期播散模式。多年来,传统观念认为转移扩散只是发生在肿瘤恶化的终末阶段,是由于内源性因素和外源性因素对原发性肿瘤的持续刺激,使肿瘤细胞获得足够的能力脱离原发灶,进而发生远处转移。早期播散模式是Podsypanina等[2]提出的新的转移机制。该研究小组将正常表型的小鼠乳腺上皮细胞注射到受体动物的血液里,发现这些细胞在肺组织中通过基因的变化,即癌基因的激活也能存活,并在新的环境定居、不断增殖(图1)[3]。H?semann等[4]研究显示转录因子 Twist是正常小鼠乳腺细胞癌基因激活的关键,该基因使恶变前的细胞在乳房肿瘤出现之前就转移到了肺和骨髓。T wist基因主要是通过激活内源性的转移程序促进转移,该程序在胚胎发育过程中发挥其正常的功能,也叫上皮细胞间充质转换,如异常启动该程序,可使细胞的转移侵袭能力增强,从而使肿瘤细胞发生扩散。转移机制的新观念认为在原发性肿瘤形成之前就已经发生了转移,打破了传统对转移的认识,正好解释了传统观念不能解释的问题,如为什么30%左右的Ⅰ期非小细胞肺癌患者在手术完全切除后还会发生转移,为什么有的患者发现肿瘤转移灶后很难发现肿瘤原发灶等。早期播散模式的提出也提示先天性因素和后天性因素对肿瘤恶化和转移播散起着不同的作用,不同的转移模式需要不同的治疗方案,才能从根本上阻止肺癌的转移。

    图1 肿瘤转移模式图

    2 与肺癌转移相关的黏附分子

    肿瘤细胞间的粘附性下降是肺癌转移过程中肿瘤细胞从原发灶脱落的关键环节。其中,黏附分子以配体-受体结合的形式介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、识别、结合、激活和移行,与肺癌转移密不可分。

    2.1 上皮钙黏蛋白 上皮钙黏蛋白(E-cadherin,EC)是一种钙依赖性细胞粘附分子,存在于正常上皮细胞中,主要功能是促进同质细胞间的黏附、维持组织结构的完整性 ......