洪楠超,赵 越,刘 晓,武贝贝,贾伟平,胡 承*

    (1上海交通大学附属第六人民医院临床医学院,上海 200233；2上海交通大学附属第六人民医院内分泌与代谢科,上海市糖尿病研究所,上海 200233)

    肥胖的发病率在世界范围内逐年增加,世界卫生组织已将肥胖症定位为一种重要的疾病,成为世界范围内重要的公共卫生问题之一。1993～2009年7～18岁中国学龄儿童超重及肥胖的调查研究显示,超重肥胖率从8.1%增加到18.0%,具有逐年增加的趋势。而且,肥胖症会引起各种各样的并发症,包括高血压(肥胖者发病率25%～55%)、糖尿病(肥胖者发病率14%～20%)、冠心病(肥胖者发病率10%～15%)、高脂血症(肥胖者发病率35%～53%)等,其他还包括肿瘤、不育症、结石等与寿命及生活质量直接相关的疾病[1]。特别是当肥胖达到病态程度,即当体质量指数(body mass index,BMI)>40,其死亡率会急剧增加。足见,肥胖症发病率逐年升高且严重威胁着人类的健康。所以,揭示肥胖症的病因及发病机制,有效降低肥胖症的发病率已成为医务工作者乃至全人类的迫切任务之一。

    肥胖症是由遗传和环境等因素共同影响的复杂疾病。有研究显示,遗传机制在肥胖症的致病中贡献占40%～70%[2]。肥胖症可根据导致疾病的基因数目不同而分为单基因肥胖症和多基因肥胖症。多基因肥胖症是由遗传和环境相互作用导致的多基因复杂遗传病,而单基因肥胖症则与之不同,是由单个基因突变直接导致的。本文将就对目前已知的导致单基因肥胖症的几个主要基因在功能、突变位点和对机体的影响等方面做一个简要的概述。

    1 人类单基因肥胖症

    1.1 黑皮素受体基因

    在已发现的MC1R～MC5R基因系列中,黑皮素4受体(melanocortin-4 receptor,MC4R)基因的突变是最多见的,也被认为在下丘脑食欲的调节过程中起到最关键的作用。MC4R基因定位于人类第18号染色体长臂(18q22),其编码的产物MC4R是一种7次跨膜的G蛋白耦联受体,主要在下丘脑神经细胞中表达[3]。MC4R是处在人类下丘脑食欲调控途径中较下游的环节中,阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)在激素原转化酶1(prohormone convertase1,PC1)的催化作用下生成的促黑素细胞激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH)在下丘脑中与其受体MC4R结合,从而启动由瘦素(leptin,LEP)介导的食欲抑制效应 ......