李典耕，孙雪峰，陈香美

    (解放军总医院肾脏病科，解放军肾脏病研究所，肾脏疾病国家重点实验室，国家慢性肾病临床医学研究中心，北京 100853)

    随着科学技术及医学的进步和发展，人口老龄化已成为当今社会面临的重要问题，研究发现衰老与心血管疾病、肿瘤以及慢性肾脏病的发生率升高密切相关，肾脏衰老表型包括肾脏实质减少、肾脏血管阻力增加、肾血流量降低及滤过分数增加，这些改变通常于50～60岁时开始发生。既往研究发现有多种因素参与肾脏衰老，本文旨在回顾既往发表文献，总结肾脏衰老的可能分子机制。

    1 肾脏衰老表型

    肾脏衰老表型包括特征性功能改变如肾血管阻力增加、肾血浆流量降低及肾小球滤过分数增加。形态学变化包括皮质质量减少表现，病理改变如肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化[1]。临床上发现肾脏衰老与急性肾损伤易感性增加相关，急性肾损伤病程较严重、肾脏治愈较低[2]。急性肾损伤在衰老肾脏的高发生率可部分归因于高血压、糖尿病和其他系统性疾病所致的合并症高负荷及先前已存在的肾损伤[3]。然而，越来越多的证据表明外在因素与肾脏本身随年龄变化而发生的改变一致[4?6]。

    2 体细胞衰老

    在导致肾脏衰老的生物机制中，体细胞衰老(somatic cellular senescence，SCS)被认为是关键因素[4,7?9]。SCS是指细胞仍然存活并有代谢活性，但不能再重新进入细胞周期。细胞衰老一词最早是50多年前由Hayfick提出，他发现人体细胞在体外培养时只能进行几次有限的细胞分裂，2009年发现这一现象可能与端粒缩短有关[10]。端粒是帽状核蛋白组成的重复DNA序列特异性蛋白，位于真核染色体末端。当端粒受损或缩短时端粒的保护功能失效同时触发细胞应答激活DNA修复机制。这一过程将使磷脂酰肌醇3?激酶样激酶激活，这类激酶将活化下游的阻止DNA复制和其他被p53磷酸化的细胞增殖的因素[7]。活化的p53可以通过上调凋亡基因或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂视网膜母细胞瘤蛋白低磷酸化(p21CIP1/WAF1)启动细胞凋亡或衰老。在这种低磷酸化过程中，视网膜母瘤蛋白抑制细胞周期进程。若非如此，一些应激因素(如氧化应激)可以加速端粒损伤或直接破坏DNA，从而通过共济失调?毛细血管扩张突变基因(ataxia-telangiectasia，ATM)/Rad-3相关蛋白(ATM and Rad-3 related，ATR)和p53诱导DNA损伤。还有一说法认为p53可以以应激依赖性方式被p19ARF感应或人类p14ARF激活 ......