李昕雨，李 娟，屈怡帆，白 莉

    (解放军总医院肿瘤内科，北京 100853)

    肿瘤的发生过程复杂，涉及多方面因素。目前已明确的机制包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活和凋亡基因的异常活化。在肿瘤的形成过程中，DNA错配修复(mismatch repair，MMR)基因起一定作用。近年来，在某些散发性肿瘤中均发现了MMR系统功能的缺陷，如胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等[1]。

    1 MMR系统和微卫星

    1.1 MMR基因的组成

    MMR系统由一系列能够特异性识别并修复DNA碱基错配的蛋白组成[2]，用于维持遗传物质保持其原有的完整性及稳定性，确保DNA复制的忠实性。在目前已发现的人类MMR系统中，所发现的蛋白至少有7种，分别为h-MLH1、h-MLH3、h-MSH2、h-MSH3、h-MSH6、h-PMS1和h-PMS2。这些蛋白相互之间形成异源二聚体，用于识别DNA复制过程中碱基的不匹配以及小核苷酸的插入或删除(1～4碱基配对)[3]。DNA的MMR功能丧失不仅可以发生在基因组水平，也可以发生在细胞水平[4]。

    MMR系统最早发现于原核生物中。酵母MMR系统中有5种mutS 同源蛋白(MSH1、MSH2、MSH3、MSH4和MSH5)和3种mutL同源蛋白(PMS1、MLH1和MLH2)。其中，MSH1主要参与线粒体对应的MMR过程；MSH2属于核MMR基因；MSH3主要确保简单重复序列能够较好地维持其本身的稳定性；MSH4与MSH5同源，参与减数分裂的重组，但其与MMR过程无关。

    1.2 MMR基因的功能

    MMR基因通过编码MMR蛋白之间相互形成的复合物参与MMR过程。MMR过程主要包括 3个步骤，即错配位点的定位、识别和蛋白的聚集修复，其可能的机制为MSH2与MSH6形成MutSα，识别单独的碱基错配/插入缺失环。MSH2与MSH3形成异源二聚体MutSβ，识别2～8个碱基的插入缺失环。MutSα或MutSβ均具有内在的ATP酶活性，两者在MMR的起始过程中起到关键作用，同时也与识别错配碱基相关[5]。就插入缺失环整个过程来讲，MutLα与MutSα先形成一种复合物，复合物再与ExoI进行协同作用，完成错配部位的有效定位。在完成定位以后，就需要借助于增殖细胞的核抗原来完成后续的修复启动。具体的过程是，同MMR所涉及到的酶进行有效结合，使存在错配碱基的这条DNA链能够被切除掉，之后将会得到正确DNA链，也就达到了修复的目的。其中，hMLH1和hMSH2是MMR系统中最重要的两个组分 ......