周昊,张颖倩,胡颖芸,3,陈润都,马明睿,李越洋,陈韵岱*

    (1解放军医学院,北京,100853;2中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部,北京 100142;3南开大学医学院临床医学系,天津 300071)

    心血管疾病是全世界死亡和发病的主要原因,造成了巨大的社会经济负担[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后早期干预,特别是及时再灌注治疗,大大改善了生存率。即便如此,急性心肌梗死后的左心室重塑和随后的心力衰竭(heart failure,HF)仍然是一个严峻的临床挑战[2]。在心肌梗死后的修复过程中,成纤维细胞表达ɑ-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,ɑ-SMA)被激活成为肌成纤维细胞,这是心肌纤维化的一个关键步骤。肌成纤维细胞合成并分泌大量细胞外基质,在心肌纤维化的发生和发展中发挥重要作用[3]。心肌梗死后,巨噬细胞被招募到心脏,作为关键的炎症调节细胞发挥重要功能。既往研究表明,巨噬细胞和心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)之间的相互作用促进心脏重塑[4]。心肌梗死期间M1到M2巨噬细胞表型的延迟转换被认为是不良心室重塑(adverse ventricular remodeling, AVR)的主要因素之一。钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一种用于治疗糖尿病的降糖药物[5],在大鼠心肌梗死模型中SGLT2i可以通过调节巨噬细胞极化来缓解纤维化[3]。然而,SGLT2i如何在再灌注治疗后抑制纤维化及巨噬细胞旁分泌在其中的作用仍有待研究。

    1 材料与方法

    1.1 实验动物与分组

    选用购自北京斯贝福生物有限公司[SCXK (Beijing) 2019-0010]C57BL/6小鼠(雄性,8周龄,18～22g,n=27),构建小鼠心肌缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IRI)模型。按照随机数表法随机将小鼠分为Sham组、IRI组和IRI+SGLT2i组,每组9只。将IRI组和IRI+SGLT2i组小鼠吸入异氟醚麻醉,暴露心脏,在左耳廓下缘2mm处结扎前降支,快速缝合胸腔,90min后解开[6]。Sham组小鼠采用完全相同的方法,但不结扎前降支[7]。IRI+SGLT2i组术后给予含达格列净的饮用水,1mg/(kg·d)[8]。本实验经中国人民解放军总医院动物实验伦理委员会批准(2022-X18-96) ......