赵瑾,陈鹏飞,包楠迪*

    (1中国人民解放军总医院京北医疗区红山口门诊部,北京 100091;2中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部,北京 100853)

    血脂异常是促进动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的关键因素。控制血脂,尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)并持续保持低LDL-C水平可显著降低ASCVD的发病及死亡风险[1]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kevin type 9, PCSK9)抑制剂可通过抑制PCSK9活性减少LDL受体(low-density lipoprotein receptor, LDLR)降解,从而显著降低LDL-C水平。自2016年欧洲心脏病学会血脂管理指南首推PCSK9抑制剂用于他汀类治疗后血脂未达标的ASCVD患者起,已有多款PCSK9抑制剂上市或正在临床试验阶段[2]。

    1 PCSK9的结构和功能

    人类的PCSK9主要表达于肝脏、空肠和回肠,通过调节细胞表面的LDLR表达在胆固醇代谢中发挥重要作用[3]。肝脏细胞表面的LDLR数量对血浆LDL-C水平至关重要。LDL-C和LDLR结合后形成复合物,进入肝脏细胞,其中LDL-C在溶酶体内降解,LDLR则循环回细胞表面继续发挥作用,从而降低血浆LDL-C水平[4]。PCSK9与血浆中的LDL-C竞争性结合LDLR,导致血浆中的LDL-C水平升高。与此同时,PCSK9的C末端带正电荷的His残基和LDLR带负电荷的配体结合结构域相互作用,使LDLR在溶酶体内被降解,无法循环回细胞表面,降低了细胞表面的LDLR数量,同样使LDL-C水平升高[4]。

    2 PCSK9抑制剂降低LDL-C的效果

    2.1 evolocumab降低LDL-C的效果

    evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体,通用名为依洛尤单抗[5]。EVOPACS研究[6]首次证实了evolocumab在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)急性期降低LDL-C水平的显著疗效 ......