乌司他丁对体外循环心脏手术后肾功能的保护作用
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[摘要]目的 探讨乌司他丁对体外循环心脏直视手术后肾功能的保护作用。 方法 将东南大学附属中大医院心胸外科2001年3月～2002年10月期间全麻体外循环心脏直视手术患者，按照是否应用乌司他丁分成两组:乌司他丁组(U组，n=11)和对照组(C组，n=15)。乌司他丁用法:30万U于麻醉诱导后体外循环前静脉给药，30万U加入体外循环预充液中。比较两组术后4、24h肾功能的变化。 结果 术后4、24hU组血尿素氮值均较C组低(均P<0.05);血肌酐值在两组间无差异性，但U组血肌酐平均值比C组低，而术前U组平均值比C组高。 结论 在体外循环心脏直视手术中应用乌司他丁可以起到保护肾功能的作用。
[关键词] 乌司他丁;体外循环;心脏手术;肾功能
Protective effects of ulinastatin on renal function after heart operation with cardiopulmonary bypass
JIA Hui，LIU Zhi-yong
(Department of Thoracic Surgery，Jiangsu Cancer Hospital，Nanjing210009，China;Department of Cardiothoracic Surgery，Zhongda Hospital，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:Objective To evaluate the effects of ulinastatin on renal function after heart operation with cardiop-ulmonary bypass.Methods Twenty-six patients who underwent heart operation with cardiopulmonary bypass were divided into two groups:ulinastatin group and control group.In ulinastatin group，each patient was administered uli-nastatin6×105 U，while the control group was not.The patients'renal function of two groups were observed4and24h after operation.Results Blood BUN value of ulinastatin group was lower than that of control group4and24h after operation(all P<0.05)，there was no difference about blood Cr value between two groups in the same time，but the average Cr value of ulinastatin group was lower than that of control group.Conclusion Ulinastatin can pro-tect renal function after heart operation with cardiopulmonary bypass.
Key words:ulinastatin;cardiopulmonary bypass;heart operation;renal function
在体外循环(CPB)心脏直视手术中，低灌流及其引发的全身炎症反应可导致机体重要脏器功能障碍，肾脏是容易受到影响的脏器之一。CPB后肾功能障碍对预后有较大的影响，死亡率较高[1] 。乌司他丁作为一种广谱高效蛋白酶抑制剂有两个活性功能区，抑酶活性强，而且还有清除氧自由基的作用。有研究报道，乌司他丁能通过多种机制保护机体重要脏器功能。本研究旨在观察在心脏手术中，应用乌司他丁对患者术后血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)的影响，探讨乌司他丁 对CPB心脏直视术术后患者肾功能的保护作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
研究对象为东南大学附属中大医院心胸外科2001年3月～2002年10月期间择期全麻CPB心脏直视手术患者，共26例，年龄为18岁及以上。按照是否应用乌司他丁分为两组:乌司他丁组(U组，n=11)和对照组(C组，n=15)。乌司他丁组中男5例，女6例，平均年龄44.9岁，平均体重54.8kg，术前BUN为(5.1±1.9)mmol·L-1 ，Cr为(96.1±13.7)μmol·L-1 ，CPB转流时间为(115.7±45.7)min，主动脉阻断时间为(75.4±32.8)min，其中CPB冠状动脉搭桥1例，二尖瓣置换术3例，联合瓣膜置换术1例，冠状动脉瘘修补术2例，室间隔缺损修补术1例，房间隔缺损修补术1例，左房粘液瘤摘除术2例。对照组中男7例，女8例，平均年龄41.0岁，平均体重56.2kg，术前BUN为(5.0±1.4)mmol·L-1 ，Cr为(104.2±13.4)μmol·L-1 ，CPB转流时间(99.3±62.4)min，主动脉阻断时间(62.5±44.9)min，其中二尖瓣置换术6例，联合瓣膜置换术5例，左房粘液瘤摘除术3例，动脉导管结扎术1例。两组间的年龄、体重、CPB转流时间和主动脉阻断时间均无显著性差异(均P<0.05)。
1.2 方法
全部病例采用气管插管静脉吸入复合全身麻醉，用芬太尼、力月西、万可松进行麻醉，异氟醚吸入维持麻醉。
CPB装置血泵采用非搏动灌注滚压泵(StockertⅡ型)。氧合器采用用西京鼓泡式氧合器(西京.87型)或膜式氧合器(Terumo308型)。
对照组采用常规CPB器官功能保护方法(抑肽酶200万U加入CPB预充液中)，乌司他丁组在常规器官功能保护方法的基础上加乌司他丁60万U(30万U于全麻诱导后至CPB前静脉滴入，30万U加入CPB预充液中)。观察两组术前、术后4、24h3个时间段的BUN与Cr。
1.3 统计学处理
各项测定数据以ˉx±s表示，应用SAS统计软件进行统计处理，结果采用t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
乌司他丁组BUN在术后4h与术前比较无显著性差异，术后24h较术前显著升高(t=2.44，P<0.05)，Cr在术后4、24h与术前比较均无显著性差异。对照组BUN在术后4、24h较术前显著升高(t=2.06，t=6.04，均P<0.05)，Cr值在术后4h与术前比较无显著性差异，术后24h较术前显著升高(t=4.36，P<0.05)(表1)。
手术前两组之间BUN及Cr无显著性差异。在术后4、24h，U组BUN明显低于C组(t=2.70，t=2.28，均P<0.05)。两组之间Cr在术前、术后4、24h均无 显著性差异，但U组平均值在术后4、24h比C组低(表1)。
表1 两组肾功能指标值(略)
3 讨论
肾功能衰竭是CPB心脏直视术术后的严重并发症之一，对预后有较大的影响，死亡率较高[1] 。术中及术后灌注不足或灌注不良导致肾脏缺血，肾皮质、肾小管功能障碍是其发生的主要原因，此外，CPB机机械破坏红细胞形成的游离血红蛋白、细胞碎片及管型堵塞肾小管也加重了肾功能障碍。近年来随着基础研究的进展，化学因素在肾功能损害中的作用不容忽视。肾脏缺血后再灌注损伤加重了肾功能损害。缺血.再灌注损伤的发生机制目前认为涉及以下几个方面:能量代谢障碍(发病的基础)、氧自由基的作用、钙超载、白细胞的作用、内皮素的作用及无复流现象。CPB从某种意义上来讲是人工休克状态，也称作控制性休克，可以引起肾脏发生缺血.再灌注损伤。其中白细胞的激活及其释放的多种蛋白酶、自由基及炎症介质在发病机制中起了重要作用。在CPB中，由于血液与异物表面接触，激活补体级联反应，导致中性粒细胞激活而释放大量的弹性蛋白酶[2] 。弹性蛋白酶能破坏肾脏结构，引起肾功能受损。有研究表明，内皮素在CPB及大手术的应激下可以增加[3] 。据Yanagisawa等[3] 研究，内皮素是一种源于血管内皮细胞的强力缩血管剂，可以使肾血管收缩，加重肾脏缺血而致肾功能损害。激活的中性粒细胞还释放自由基，进一步加重肾脏损害[2] 。以上因素综合作用导致了CPB心脏手术后肾功能受损。
对于CPB后肾功能损害的保护大致可以从两方面着手:第一是采用搏动性灌注泵，使CPB时动脉灌注压接近生理性状态;第二就是应用药物防治CPB后的肾功能损害，如应用蛋白酶抑制剂、肾上腺皮质激素、血管扩张剂等，因为这些药物可以保护溶酶体膜、清除氧自由基、抑制蛋白酶活性、抑制炎症反应、改善微循环，有利于肾功能的保护。 乌司他丁作为一种广谱蛋白酶抑制剂，抑酶活性强，对于多种水解酶有抑制作用，能抑制粒细胞弹性蛋白酶[4，5] 、胰蛋白酶、α.糜蛋白酶、巯基酶、纤溶酶等多种蛋白酶;乌司他丁还是一种溶酶体膜稳定剂，具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体的释放及心肌抑制因子的产生，改善微循环状态的作用。乌司他丁还能够清除自由基、抑制TNF.α、IL.1、IL.6、IL.8等炎性介质的释放[2，6] 。在CPB过程中，可以发生不同程度的溶血，其形成的游离血红蛋白可损害肾功能;Nishiyama等[7] 研究发现，乌司他丁能够抑制储存红细胞的溶血。乌司他丁还能减少内皮素的释放，减轻CPB造成的血管内皮损伤[8] 。
我们在CPB心脏直视手术中给予乌司他丁60万U，结果显示，对照组BUN在术后4、24h比术前显著升高(均P<0.05)，Cr术后24h比术前显著升高(P<0.05);乌司他丁组BUN术后24h比术前显著升高(P<0.05)，说明肾功能在手术后受到损害。乌司他丁组BUN于术后4、24h比对照组显著降低(均P<0.05)，说明乌司他丁减少了术后BUN的升高程度，对CPB后肾功能损害起到了保护作用。两组间Cr在术后4、24h无显著性差异，可能的原因有:(1)乌司他丁用量不是最佳剂量，可能偏少，有报道在术中用量可达90～120万U;(2)临床观察病例数偏少，样本量不够大，导致了Cr值统计学差异无显著性;(3)术后早期由于预充液的回输、利尿剂的应用掩盖了对照组Cr值的升高，使两组间无差异性。
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[8]MIURA M，SUGIURA T，AIMI U，et al.Effects of ulinastatin on PMNL and vascular endothelial injury in patients undergoing open heart surgery with CPB[in Japanese][J].Masui，1998，47(1):29.35.
[作者简介] 贾辉(1972-)，男，四川渠县人，住院医师，医学硕士。
(江苏省肿瘤医院胸外科，江苏南京 210009;东南大学附属中大医院心胸外科，江苏南京 210009)
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