罗格列酮改善2型糖尿病患者血管内皮功能的临床观察
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[摘要]目的 探讨罗格列酮对改善2型糖尿病(T 2 DM)患者血管内皮功能的作用。 方法 将52例T 2 DM患者分为治疗组(n=30)和对照组(n=22)，治疗组在糖尿病常规治疗的基础上，给予罗格列酮，对照组则不用罗格列酮。用二维彩色多普勒B超仪分别检测基础状态下、反应性充血时(内皮依赖性舒张功能)、舌下含服硝酸甘油后(非内皮依赖性舒张功能)的肱动脉内径变化，同时观测两组治疗前后胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、尿微量白蛋白、腰围的变化。 结果 治疗组在应用罗格列酮24周后胰岛素抵抗指数及胰岛素敏感指数的改善明显好于治疗前及对照组(均P<0.01)，尿微量白蛋白、腰围较治疗前及对照组明显降低和缩小(均P<0.05)，同时肱动脉内皮依赖性舒张功能及非内皮依赖性舒张功能与治疗前及对照组同期相比均有明显改善(均P<0.01)。 结论 罗格列酮可减轻T 2 DM患者的胰岛素抵抗，可以改善其血管内皮功能，早期应用可改善T2 DM预后。
[关键词] 罗格列酮;2型糖尿病;胰岛素抵抗;肱动脉血管内皮功能
已证明内皮细胞不仅仅是血管腔的一层防护细胞，而且具有内分泌功能，参与多种生理及病理过程。因此，内皮功能的完整性受到损害在动脉粥样硬化及其并发症的发病中有着基础病因学的作用。研究表明，胰岛素抵抗(IR)可导致内皮功能障碍(endothelial dysfunction，ED)，并存在正相关性[1，2] 。目前临床仍主要是通过测定血管内皮依赖性舒张(EDR)来研究和评价血管内皮功能[3] ，生理和药物刺激时血管EDR活性减弱通常被看作是ED的特征性改变[4] 。血管内皮功能损害是2型糖尿病大血管病变的基础，且出现较早。是否任何能改变胰岛素敏感性的干预均可能预防心血管疾病的发生?为此，我们采用高分辨率超声仪测定2型糖尿病(T 2 DM)患者不同条件下肱动脉内径变化，并观察罗格列酮对血管内皮功能的变化影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
将符合WHO1999诊断标准的52例2型糖尿病患者分为治疗组和对照组，治疗组(n=30)男19例，女11例，年龄(61.4±12.0)岁;对照组(n=22)男15例，女7例，年龄(63.5±12.0)岁。排除病史超过5年、酮症酸中毒、心力衰竭、水肿、贫血、发热、妊娠、成人迟发的自身免疫性糖尿病、甲亢、口服二甲双胍、尿路感染及慢性肾炎者。
1.2 研究方法
1.2.1 检验标准和测定方法 胰岛素采用放射免疫法测定(中国原子能科学院提供)，糖化血红蛋白和尿微量白蛋白采用Bayer DCA2000型仪器检测，通过随机测定尿微量白蛋白与尿肌酐比值，判定患者是否有微量蛋白尿。血糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白采用Beckman自动生化仪测定，低密度脂蛋白采用Friedeivald公式计算。胰岛素抵抗指数=FINS×FPG.22.5[6] ，胰岛素敏感指数[7] =1.(FINS×FPG)。
1.2.2 超声检查和指标 采用美国GE公司LOGIQ700彩色多普勒B超，探头频率7HMz，参照Celermajer等 [5] 方法，固定专人操作，受试者于安静状态下取仰卧位，于左肘上2～15cm处探测肱动脉纵切面，获得清晰图像后固定探头位置不变，在舒张末期测量其内径，取3个心动周期平均值。测定基线时休息状态下内径(Do)。标准台式血压计袖带充气加压至280mmHg(1mmHg=0.133kPa)，维持4min后放气，于放气后60～90s内测定的肱动脉内径为反应性充血内径(D1 )，再休息10min后，舌下含服硝酸甘油片0.5mg，4min后测定肱动脉内径(D 2 )。内皮依赖性舒张功能以(D 1 -Do).Do×100%表示，非内皮依赖性舒张功能以(D 2 -Do).Do×100%表示。
1.2.3 腰围 患者站立位，皮尺测定两髂前上棘与腋中线中点的连线。
1.3 统计处理
所有数据以ˉx±s表示，胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指标为非正态分布，取自然对数后统计，采用SPSS软件进行分析。计数资料采用χ2 检验，计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 两组基础资料比较见表1。
2.2 胰岛素抵抗指标的改善
见表2。
表1 两组患者的基础资料(略)
注:括号内为百分数;1mmHg=0.133kPa
表2 两组间胰岛素抵抗指标的比较(略)
对照组治疗24周后，胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、尿微量白蛋白及腰围与治疗前相比，无显著变化。而治疗组与治疗前及对照组相比胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数明显改善(均P<0.01)，尿微量白 蛋白、腰围均有所下降(均P<0.05)。
2.3 肱动脉舒张功能见表3。
表3 两组患者肱动脉内径的变化及比较(略)
对照组24周后肱动脉内径反应性充血时内径舒张率及含硝酸甘油后内径舒张率无明显改善，而治疗组则有明显改善，说明内皮依赖性舒张功能及非内皮依赖性舒张功能均有提高，有显著性差异(均P<0.01)。
3 讨论
2型糖尿病患者普遍存在IR[8] ，临床流行病学研究显示，IR患者中发生心肌梗死及脑血管意外的危险性较普通人群增高两倍以上[9] ，而单纯以血脂异常和血压增高无法解释2型糖尿病患者心血管疾病发病率的升高。流行病学研究显示高胰岛素血症与冠心病相关。IR可能是心血管疾病发生的一个重要危险因素。在IR状态下，由外周组织对葡萄糖的摄取减少而导致代偿性高胰岛素血症以及胰岛素抑制脂肪分解作用的减弱，使循环中游离脂肪酸产生增多，致使动脉粥样硬化的危险性显著增加。国外研究表明，内皮细胞存在胰岛素受体表达，内皮细胞是胰岛素的靶器官之一，循环中游离脂肪酸的增高可能导致内皮细胞IR，是全身IR的一部分，从而使胰岛素维护血管内皮正常功能的作用减弱[10～12] ，并证实这种作用是内皮依赖性的。因此，改善胰岛素敏感性的药物可以逆转或改善游离脂肪酸所致的内皮依赖性血管舒张功能的损害。本研究中使用罗格列酮24周后，患者肱动脉内径及反应性充血时内径舒张率增加，说明内皮依赖性舒张功能得以改善。此效应是在胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、尿微量白蛋白、腰围改善的同期出现，亦说明罗格列酮减轻了IR，抑制了游离脂肪酸的水平升高，减轻了游离脂肪酸对内皮细胞的作用，从而减轻了内皮细胞的IR。治疗组在含服硝酸甘油后(主要作用在肱动脉平滑肌细胞)血管内径舒张率的提高，说明非内皮依赖性舒张功能在T2 DM患者中亦减弱，这与国内外的报道不太一致[12，13] ，近期的研究[14] 说明，病理条件下血管内皮功能障碍可伴随平滑肌功能障碍。此外，尿微量白蛋白的降低说明内皮功能有所改善，同时亦说明IR时高胰岛素血症兴奋下丘脑交感神经中枢，造成肾脏血液动力学高滤过作用减弱，表明罗格列酮具有早期肾脏保护作用。据此我们认为，罗格列酮在针对IR的同时可以改善血管内皮功能，早期应用可以改善T2 DM预后。
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[作者简介] 王敏哲(1960-)，男，甘肃天水人，副主任医师。
(乌鲁木齐铁路中心医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830011)
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