胰淀素与胰岛素抵抗关系的研究进展
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[摘要] 胰淀素能抑制胰岛素的释放，提高血浆游离脂肪酸的水平。胰淀素也能抑制肌肉组织对葡萄糖的摄取，抑制肝细胞对葡萄糖的利用和促进葡萄糖的产生。人体内胰淀素分泌的紊乱是诱导胰岛素抵抗发生的原因之一。
[关键词] 胰淀素;胰岛素抵抗;糖代谢
Advance of the relation in amylin and insulin resistance
WANG Jing，BIAN Rong-wen
(1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing210029，China;2.Jiangsu Provincial Geriatrics Research Insititute，Nanjing210029，China)
Abstract: Amylin can inhibit insulin releasing，increase the plasma level of free fat acid(FFA).It can also inhib-it insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle，inhibit the glucose metabolism of liver cell.The turbulence of excretion of amylin induces insulin resistance.
Key words:amylin;insulin resistance;glucose metabolism
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病、高血压、高血脂、肥胖等疾病的共同病理生理基础，有多种相关因素。近年来发现胰淀素是导致IR的因素之一，但研究多数集中在胰淀素形成胰岛淀粉样蛋白变性上，而很少关注这种物质对其他组织及脏器的影响。作者就目前胰淀素与胰岛素抵抗关系的研究进展综述如下。
1 胰淀素的结构和作用
胰淀素是一个由37个氨基酸残基组成的神经肽样分子，又称胰淀粉样多肽或糖尿病相关肽。它是淀粉样纤维蛋白家族中的成员，具有该家族共同的组织化学和分子结构特征。由于胰淀素与人的降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)和降钙素(calcitonin，CT)的氨基酸同源序列分别达50%和20%，因此胰淀素在肽链结构和蛋白质功能上与CGRP和CT有许多相似之处，故胰淀素又属于降钙素基因相关肽家族成员。在神经系统、骨骼肌、肾皮质、近端肾小管、肾小球的近球旁器均有胰淀素受体的分布。自从1986年发现胰淀素以来，众多学者对它的生理作用已进行了大量研究，目前发现胰淀素的作用有:(1)调节胃排空速率。(2)抑制餐后胰高血糖素的分泌。(3)增加肝糖原贮存量。(4)通过改变某一离子通道形态导致细胞膜毒性作用[1] 。(5)抑制摄食中枢。有研究者向大鼠中枢第三脑室直接注射胰淀素，结果发现可抑制进食并使大鼠体重降低。(6)与肾素、血管紧张素间的相互作用在高血压的发生发展中起一定作用。(7)参与机体骨的代谢，影响骨的吸收和形成[2] 。
2 胰淀素与胰岛素的关系
编码胰岛素和胰淀素的基因共享一个启动子序列[3] 。在生理量葡萄糖等营养物质刺激下胰淀素和胰岛素同步从胰岛分泌囊泡中排出，在正常血液循环中胰淀素呈现高频振荡式分泌。而在高浓度葡萄糖刺激下，胰岛分泌呈现胰淀素.胰岛素之值升高式分泌。大多数实验资料表明，胰淀素只有在处于极高浓度(10μmol·L-1 )时才能抑制胰岛素的分泌。在接受检测的糖尿病患者或志愿者中观察到胰淀素所引起的全部代谢调节效应均为高浓度状态下发生的，因此提示胰淀素的这些效应是药理性的，而不是生理性的[4] 。
3 胰淀素与IR的关系
IR是2型糖尿病的基本特征之一。胰岛素抵抗综合征包括高胰岛素血症、高血压、高血脂、肥胖和糖耐量的异常。胰淀素能抑制胰岛素的释放，抑制肌肉组织对葡萄糖的摄取，抑制肝细胞对葡萄糖的利用和促进葡萄糖的产生而诱导IR的发生，同时胰淀素又可与中枢神经系统和肾脏中相应受体结合刺激肾素分泌、激活肾素.血管紧张素系统，促进肾脏对水、钠的重吸收而引起高血压[5] 。
3.1 对胰岛素的影响
Leckstrom等[6] 在ob.ob肥胖鼠和瘦鼠中研究胰淀素和胰岛素之间的关系，测定鼠龄7～52周鼠血浆胰淀素和胰岛素水平，结果发现ob.ob肥胖鼠从实验开始就出现较高的胰淀素水平，这种情况保持到33周无明显变化，40周后ob.ob肥胖鼠胰淀素突然明显升高，而胰岛素从实验开始起逐渐升高，50周时达高峰。在实验过程中，瘦鼠的胰淀素和胰岛素无上述变化。14周时肥胖鼠的血浆胰淀素.胰岛素之值和瘦鼠是相近的，21周时这个比值在肥胖鼠中显著低于瘦鼠，约是1.6的关系。而在肥胖鼠(21周时)的胰岛中，胰淀素的浓度高于瘦鼠25倍。免疫组化显示，大多数ob.ob肥胖鼠的胰岛较瘦鼠增大，细胞数量增多。电镜下发现，肥胖鼠金颗粒标记的胰淀素和胰岛素免疫活性数目较瘦鼠多[6] 。因而推测在严重高血糖的ob.ob肥胖鼠中，胰淀素的急剧升高是形成IR的一个重要因素;且在成年ob.ob肥胖鼠中，胰淀素和胰岛素的分泌比例失衡，提示胰淀素对胰岛素分泌的负反馈调节机制可能受到干扰，导致血中胰岛素水平增高，从而引起高胰岛素血症。
3.2 对脂代谢的影响
Ye等[7] 研究了胰淀素对脂代谢的影响及在IR中的意义。空腹5～7h大鼠注射5nmol·L-1 的胰淀素能提高血浆葡萄糖、乳酸和胰岛素的水平，并在1h内达高峰。尽管有胰岛素水平升高，但是血浆游离脂肪酸和葡萄糖也同时升高。血浆甘油三酯无变化，但肝内甘油三酯含量升高了28%，肌肉中也有类似趋势。而给大鼠注射胰淀素拮抗剂amylin.(8.37)(125nmol·L-1 )能诱导相反的血浆变化。Smith等[8] 调查胰淀素是否为脂蛋白代谢的调节因子，以及外源性胰淀素影响甘油三酯的产生和清除时发现，当大鼠注射胰淀素后血浆甘油三酯明显升高，富含甘油三酯的脂蛋白清除率减少了45%，胰淀素能减少肝脏对甘油三酯的摄取并使其转化为残体形式。细胞培养研究发现，胰淀素可能通过抑制低密度脂蛋白受体表达来减少残体脂蛋白的摄取。胰淀素在体内、外均可影响甘油三酯代谢动力学而减少乳糜微粒的摄取。所以推测2型糖尿病病程中出现高胰淀素血症可能是导致脂蛋白代谢紊乱的原因。注射胰淀素能提高血浆游离脂肪酸的水平，而用特异性的胰淀素拮抗剂可以降低血脂，所以推测胰淀素有促脂肪分解的作用，这和IR密切相关。
3.3 胰淀素对外周组织糖代谢的影响
骨骼肌、肝脏以及脂肪组织是摄取外周葡萄糖的主要器官，胰岛素的作用是通过调节这些靶组织而实现的。研究发现胰岛素调节糖代谢的过程至少有两条独立的信号传导途径，一条是经典的磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)途径，另一条是新近发现的Cbl.CAP途径[9] 。无论是哪条途径，都是胰岛素和靶细胞受体结合后产生一系列信号，促进葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)从胞内易位至细胞膜。GLUT4通过自身构象改变将葡萄糖摄 入细胞内，从而维持血糖的稳定。生理状态下胰淀素与胰岛素协同控制血糖，而当胰淀素分泌紊乱时则出现血糖的不稳定，导致糖耐量异常。
3.3.1 对骨骼肌糖代谢的影响
(1)抑制糖原合成。在离体大鼠骨骼肌中，胰淀素可以降低胰岛素刺激的糖原合成速度。有学者发现它是通过激活磷酸化酶而抑制糖原合成，反之，胰岛素可以抑制胰淀素刺激的磷酸化酶活性[10] 。并且发现，在静息骨胳肌中胰淀素和肾上腺素是通过刺激钠.钾转运而增强糖原的分解和糖的有氧氧化，抑制糖原的合成和胰岛素、胰高血糖素的分泌[11] 。(2)降低骨骼肌细胞膜胰岛素受体激酶活性。Bryer-Ash等用高胰岛素.正常血糖钳技术对16个雄性Sprague-Dawley大鼠进行试验，在60min时输入胰淀素，然后提取大鼠骨骼肌组蛋白中的胰岛素受体激酶测定其活性。结果发现，胰淀素组胰岛素受体激酶活性为(6.0±0.8)fmol·(5min)-1 ，低于对照组的(9.0±0.3)fmol·(5min)-1 (P<0.05)，表明胰淀素可降低胰岛素受体激酶活性，使胰岛素敏感性降低[12] 。因此认为胰淀素降低胰岛素受体激酶活性，是引起肌肉组织摄取葡萄糖障碍的发生机制之一。(3)抑制骨骼肌细胞内磷蛋白(P20)的磷酸化。在大鼠骨骼肌中发现胰淀素能刺激P20中磷酸化位点改变，但这种作用可被胰岛素抑制。P20的不同位点发生磷酸化后可形成3种等电位的异构体，分别命名为ARPP1、ARPP2和ARPP3。胰淀素可以降低ARPP1磷酸化位点，增加ARPP2和ARPP3位点含量;胰岛素可抑制胰淀素刺激的ARPP2和ARPP3位点含量。这表明胰岛素和胰淀素相互抑制彼此刺激的P20磷酸化。选择性胰淀素抑制剂amylin.(8.37)可以完全抑制胰淀素对ARPP3的活性，部分减少ARPP2的位点含量[13] 。因此推测，胰淀素有可能通过改变肌肉细胞内P20的磷酸化位点，产生不同的磷酸化产物而使肌肉摄取糖产生障碍。
3.3.2 对肝细胞糖代谢的影响
实验发现胰淀素可以抑制大鼠的肝糖原合成酶，激活糖原分解，导致6.磷酸葡萄糖水平升高，使肌细胞中乳酸生成增多，促进肝糖原异生增强，引起血糖升高[14] 。它在肝脏引起胰岛素拮抗作用主要是干扰胰岛素受体后的效应，而且肝脏内生糖效应对胰淀素的反应比外周葡萄糖摄取更敏感。吴胜前等对小鼠肝细胞实验后发现，胰淀素可以使高糖和胰岛素刺激引起的肝细胞糖原累积速率明显降低，也使刺激24h后的肝细胞糖原含量明显降低。培养基中游离葡萄糖浓度测定结果显示，胰淀素可以诱导肝细胞释放葡萄糖，使肝细胞内糖原磷酸化酶α活力增加。提示，它可以通过激活糖原磷酸化酶活力来加强小鼠肝细胞的糖原分解过程，促进肝细胞对葡萄糖的释放，从而对肝细胞内糖原储量及糖代谢平衡进行调节[15] 。又发现胰淀素对肝细胞内cAMP含量无明显影响，提示它对肝细胞糖代谢的影响可能不是通过经典的cAMP途径[16] 。
3.3.3 对脂肪细胞糖代谢的影响
有关胰淀素对脂肪组织糖代谢影响的研究尚不多。目前认为胰淀素与胰岛素协同控制碳水化合物储备，控制骨骼肌中的糖原转化为脂肪组织中的甘油三酯。此二激素的拮抗作用可使脂肪组织中的碳水化合物处于平衡状态[14] 。从对骨骼肌及肝脏的研究结果来看，可以推测胰淀素对脂肪细胞的影响可能也是通过干扰胰岛素受体激酶的活性产生的。
综上所述，生理状态下胰淀素参与体内代谢，与胰岛素拮抗来维持人体的正常功能，而人体内胰淀素分泌异常将导致代谢紊乱，出现IR。与此同时，代谢的紊乱又进一步导致胰淀素的异常分泌。因此，胰淀素与IR是互为因果的。
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(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京 210029;2.江苏省老年医学研究所，江苏南京 210029)
[基金项目] 美国Lilly医学基金(Endo.003.008)。
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