超声辐射微泡剂诱导肿瘤血管栓塞的初步临床研究
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[摘要]目的 探讨采用低功率超声辐射血管内微泡剂对恶性肿瘤血管的生物学效应及其对肿瘤的治疗效果。 方法 35例恶性肿瘤患者，外周静脉注入CO2 微泡剂，以低功率低频率超声(0.5W)经皮辐射肿瘤局部，每周2次，治疗3～6次。 结果 治疗后病变缩小50%以上8例(22.85%)，稳定23例(65.71%)，进展4例(11.43%);局部未见明显损伤，肝脏肿瘤患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)未见明显升高。 结论 低功率超声辐射血管内微泡剂可以作为局部治疗恶性肿瘤的一种新的无创方法。
[关键词] 低功率超声;CO 2 微泡剂;肿瘤;治疗
肿瘤快速生长的重要原因是肿瘤新生血管的滋生[1] ，而阻断肿瘤的供血血管是目前治疗肿瘤的研究热点之一[2] 。我们在动物实验的基础上[3，4] ，采用低功率超声波辐射经外周静脉射注入血管内的微泡剂，通过超声“空化作用”产生的“声孔效应”导致肿瘤小血管壁的损伤，进而诱发血管内血栓形成，阻断或部分阻断肿瘤局部的血液供应，引起局部肿瘤细胞坏死，进而使肿瘤体积缩小，控制肿瘤进展，以达到治疗的目的。
1 资料与方法
1.1 一般资料
恶性肿瘤患者35例，男21例，女14例，年龄34～64岁，平均(48.2±11.3)岁。其中恶性淋巴瘤5例，乳腺癌4例，原发性肝癌9例，肝转移癌13例(结肠癌4例、胃癌5例、食管癌3例、平滑肌肉瘤1例)，胸壁、腹壁转移性恶性肿瘤(乳腺癌、结肠癌、肾癌)4例。所有患者已接受常规手术、化疗、放疗或其他治疗但病变控制不佳，呈进展状态。部分病例因化疗或放疗后出现血细胞不同程度的下降，已不能接受化疗或放疗。除35例患者外，我们另选择6例患者手术前5～9d接受本方法治疗，以便术后行病理分析，其中3例原发性肝癌均为肝内两病灶并位于可切除部位，对其一部位照射，另一部位作对照;3例乳腺癌术前化疗中，也行部分肿瘤超声治疗，未辐射区作对照。患者体力状况评分(卡氏评分)为50～80分，凝血功能正常。无脑转移，无胸腔、腹腔转移及积液。无明显心、肺、肝、肾功 能不全。所有病例均经手术及病理学检查证实诊断。
1.2 治疗方法
NTY.300A型低功率超声肿瘤治疗仪，调整功率在0.5W。根据CT或MRI结果，B超下定位，每12cm2 为一作用点，每点超声辐射不超过30s，可循环重复2～4次。以5%葡萄糖氯化钠注射液250～500ml+止血敏3.0g+止血芳酸0.3g静脉滴注建立静脉通道。将5%碳酸氢钠+5%维生素C用适度羟乙基淀粉胶体稀释，作为发泡剂，每次注射量为10～20ml，在30～60s内推注完毕，注射后60s内开始超声辐射，超声治疗发射器应保持在B超探测的方向，同时用B超监测治疗区域。体表肿瘤包括皮下肿瘤者超声辐射每次不超过30s，可间歇性重复进行。腹腔脏器或皮下肿瘤可间隔3～5d，每周2次，治疗4～6次;粘膜下肿瘤宜每周1次，可重复3～4次，休息2周。每两疗程后作全面复查，了解治疗效果。1.3 临床观察指标
治疗前后检测肝、肾功能。治疗后复查B超，病灶缩小者则以CT或MRI记录结果，计算有效率。体表肿瘤治疗前后用卡尺测定肿瘤两垂直直径。疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准。完全缓解(CR):所有可见病变完全消失;部分缓解(PR):肿瘤病灶的两最大垂直直径的乘积减小50%以上;稳定(SD):肿瘤病灶的两最大垂直径的乘积减小25%以上，或增大<25%，或无新病灶出现;进展(PD):肿瘤病灶的两最大垂直径乘积增大>25%，或出现新病灶出现。CR+PR为有效。治疗前后查血AFP，CA199，CA125，CA153，PSA，CEA等肿瘤标记物水平，治疗后动态随访呈阳性的指标。
2 结 果
5例晚期恶性淋巴瘤中，3例出现明显效果，1例舌尖部病灶在治疗后缩小50%以上;2例巨脾者治疗后脾脏明显缩小，其中长径缩短6～7cm(原长径29cm，治疗后21cm)。不宜手术同时经其它治疗后病变有所进展的肝癌患者(因肝功能异常未能接受其它治疗达8个月左右)，经本项治疗后瘤体出现了缩小，CT片测量结果提示瘤体缩小25.47%～75.37%，达到SD和PR的水平(见图1a，b)。胸壁转移性肾癌也出现26.7%～50.6%的缩小。35例肿瘤患者出现部分缓解占22.85%(见表1)。表1 低功率超声辅射微泡剂的治疗效果(略)注:括号内为百分比
另外，3例肝癌患者在术前经本治疗1次后5～9d进行手术，术后病理检查见瘤体内和瘤体周边血栓形成，瘤体内小血管淤血，在此周边区域出现肿瘤细胞变性、坏死或退行性变(见图2a，b，c)。同时进行化疗的3例乳腺癌患者，术后病理检查除上述血管的改变外，还发现瘤细胞的变性、坏死等较非照射区明显
治疗时局部皮肤出现可耐受的震颤样刺感，无明显疼痛。多数患者治疗后未见明显皮损出现，但个别本身有皮下组织水肿的患者出现小水泡和皮损，3～5d后自愈。 3 讨 论
我们采用超声辐射微气泡诱导血管内血栓形成、阻塞肿瘤血管，造成肿瘤局部血液循环障碍，从而达到治疗的目的。我们首先在动物实验中发现了体表超声辐射血管内微气泡可以诱发动物体内器官小血管内血栓形成[3] 。进一步的动物实验证实，小鼠移植瘤瘤体内出现了大面积的坏死，这种坏死是局部血管内血栓引起的梗死和出血性梗死 [4] 。
在动物实验基础上我们进行了临床探索。首先在舌恶性淋巴瘤的治疗中观察到了该疗法明显的效果。对其他相同的病例也观察到了类似的效果。证明这一方法安全而且有效，是一种无创性的治疗方法。在对恶性淋巴瘤巨脾患者治疗后，我们观察到脾脏明显缩小，患者在治疗后未出现任何不适症状和并发症，其安全性再次得到证实。对乳腺癌患者采取超声辐射微泡剂与化疗结合的方法，治疗后病理学证实，与非照射区自身对照比较，肿瘤周边和瘤体内血管内血栓形成，并引起癌细胞坏死，诱导淋巴细胞浸润，提示这种治疗明显增强了化疗的效应。
在对肝脏肿瘤的治疗中未发现辐射区的肝脏表面有任何损伤迹象。而大体标本的剖面可见肿瘤周边有充血淤血改变(在乳腺癌的手术大体标本上也发现了相同的变化)，同体对照标本则无此改变。病理组织学检查发现，在肿瘤的边缘和瘤体内部有大面积的血栓形成，而肿瘤旁的正常肝组织内则无血栓形成。在血栓形成区内可观察到癌细胞的变性、坏死等改变。治疗后患者未出现明显的不适症状和异常并发症。未手术的肝肿瘤患者在多次辐射治疗后ALT、AST保持在正常范围或与术前比较无增高。而影像学检查也证实了这种无创疗法的有效性。
我们所用的超声功率低于常用B超检查的功率。其作用机制为通过超声空化作用所产生的“声孔效应”[5，6] ，即超声作用与“空化核”(微气泡)在极短的时 间内产生微观的剧烈反应，释放出比原超声辐射能量大出很多倍的能量，造成了细胞及组织的损伤[7，8] 。我们将微泡剂注入血管，使血管内的“空化核”数目显著增加，低剂量的超声辐射后产生的“声孔效应”损伤血管壁，诱发血管内血栓形成，损伤严重区则血管破裂。我们在动物实验和临床标本中都观察到了出血性梗死的改变，证实了这种疗法的超声生物效应。
这种疗法的主要作用点位于血管，无直接的细胞毒性作用，这正是它的无创性所在。然而，从肿瘤的治疗上考虑，仍显不足。如果与放射性核素或细胞毒性化学药物等结合治疗肿瘤将可能产生更好的临床效果。
总之，作为一种新治疗方法，它的无创性、安全性、有效性和选择性的抗肿瘤作用已得到了证实和运用，除肺、颅内肿瘤外，其他各部位的肿瘤均可采用这项治疗，为肿瘤的治疗开拓出新的领地。
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(1.东南大学附属中大医院肿瘤科，江苏南京 210009;2.东南大学公共卫生学院应用医学研究所，江苏南京 210009)
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