视网膜神经节细胞的药物干预现状
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摘要] 视网膜神经节细胞(RGCs)是青光眼等神经退行性病变的主要损伤细胞，它的死亡常导致视功能不可逆性损害。许多人为了寻找促进RGCs存活和轴突再生的药物作了大量的研究，作者着重介绍神经营养因子、中药等对RGCs的神经保护作用，以及谷氨酸、一氧化氮对RGCs的神经损伤作用，为实验和临床研究提供参考。
[关键词] 视网膜神经节细胞;药物治疗;神经保护;神经损伤
Present condition of medicine interfere on retinal ganglion cells
WANG Jun-ling，LIU Yao
(Department of Ophthalmology，Clinical Medical College，Southeast University，Nanjing210009，China)
Abstract:Retinal ganglion cells(RGCs)are the main cells injured in nerve degenerative diseases，such as glaucoma.Death of RGCs often induces the unreversible injury of optical function.In this article，we maily intro-duce the neural protective function and injurious function of medicine.
Key words:retinal ganglion cells;medicine therapy;neural protection;neural injury
视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)是青光眼的主要损伤细胞，它的死亡常导致视功能不可逆性损害。国内外学者在研究如何通过药物来保护RGCs及促进受损的RGCs再生方面作了大量的工作，取得了可喜的成果，并研制了许多保护RGCs的药物，同时也发现了一部分药物对RGCs有损伤，作者就有关药物对RGCs的神经保护和神经损伤作用的研究综述如下。
1 神经保护方面
1.1 神经营养因子(NTF)
NTF可促进神经细胞的生存和生长，吸引神经纤维生长[1] ，其大致可分成以下3个亚类:(1)神经营养素，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素.3(NT.3)和神经营养素.4.5(NT.4.5);(2)睫状神经营养因子(CNTF);(3)成纤维细胞生长因子家族(FGFs)。
1.1.1 神经营养素
神经营养素是通过与特异性的高亲和力的酪氨酸激酶受体(trks)结合而发挥作用的。trkA是NGF的受体，trkB是BDNF和NT.4.5的受体，trkC是NT.3的受体。
1.1.1.1 NGF NGF存在于所有哺乳动物血清中，能促进神经的发育和生长。近年来多数学者认为NGF对RGCs具有一定的保护作用，Garcia等[2] 发现猪视网膜上有NTF及其高亲和力的受体存在，且trkA参与了神经末端的再生过程，提示NGF在这一过程中发挥了作用。
1.1.1.2 BDNF BDNF在发育及成熟的神经系统中广泛表达，支持神经元的生存和再生。Martin等[3] 在研究基因治疗青光眼的实验中，发现BDNF的过度表达确实能够保护RGCs，这进一步提示，临床上通过降眼压治疗青光眼的同时，神经营养治疗作为一种辅助治疗方法有着潜在的可行性。
1.1.1.3 NT.3和NT.4.5 一系列实验已经发现NT.3及其trkC受体在部分RGCs中存在，且发现NT.3能促进RGCs的存活、分化和成熟。NT.4.5是发现最晚的一类神经营养因子，在胚胎发育过程中能促进神经细胞的增殖和分化，且能促进成熟神经细胞的存活和生长。1.1.2 CNTF CNTF是运动神经元的营养因子，具有诱导多种神经细胞分化、减少神经细胞凋亡和促进细胞再生的功能。van Adel等[4] 首次提出快速而持续地将CNTF基因转导至视网膜，是一种非常有效的在轴突切断后挽救RGCs，使之存活较长一段时间的措施，进而推测在临床上早期持续地应用CNTF，将成为治疗青光眼等疾病导致的视神经病变及RGCs损伤的有效方法。
1.1.3 FGFs FGF有酸性FGF(aFGF)和碱性FGF(bF-GF)，视网膜中存在FGF和FGF受体(FGFR)。FGF能促进RGCs的发育、分化、存活和生长，并对其有明确的神经保护作用。Sapieha等[5] 发现，将bFGF基因转入成年鼠RGCs后，与对照组相比较，轴突的数目增长了10倍，长度增长了0.5cm。
1.2 非特异性神经营养素
除了上述的特异性神经营养因子，一些非特异性神经营养素(如维生素B、C、E，钙离子通道阻滞剂等)对RGCs也有一定的神经保护作用。B族维生素作为多种神经介质合成的辅酶，具有特殊的神经调节功能。白海青等[6] 研究发现，B族维生素在体外短期内能够显著提高视网膜神经细胞和RGCs的活力，促进上述细胞轴突再生。Otori等[7] 的研究表明，硝苯地平(二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂)能抑制RGCs的凋亡。
1.3 中药
祖国医学博大精深，目前已经发现许多中药对RGEs有神经保护作用[8] ，如葛根素、青光眼Ⅱ号具有减少房水分泌、降低眼压的作用，川芎嗪、丹参、灯盏细辛、青光安颗粒剂及葛根素等具有改善视网膜及视神经微循环的作用，丹参具有清除自由基和抗氧化作用。
1.4 抑制谷氨酸兴奋毒性
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，现在认为谷氨酸兴奋毒性是触发青光眼和(或)视网膜缺血性RGCs损伤级联反应的最主要因素。大量研究表明，预防性阻断谷氨酸兴奋毒性可以保护RGCs，减少缺血性损伤和RGCs凋亡。其中，NMDA(N.甲基.D. 天冬氨酸)受体拮抗剂可有效保护RGCs。其代表药物美金刚及其衍生物能有效地保护青光眼等神经退行性病变中的RGCs，使其死亡的细胞数量减少甚至免于凋亡 [9] 。
2 神经损伤方面
人们在探索青光眼等神经退行性病变导致RGCs的死亡机制和防治的研究过程中，不仅发现了上述多种神经保护类药物，同时也发现了一些神经损伤类药物，为进一步开发新的神经保护药物指出了方向。
2.1 谷氨酸
正如上文所述，作为主要的中枢神经系统的神经递质，谷氨酸在高眼压等病理状态下的浓度显著增高，成为兴奋性毒素，对神经元产生毒性作用。Luo等[10] 发现，谷氨酸盐的应用会导致大量RGCs死亡，并且对存活的RGCs有神经损伤。2.2 一氧化氮(NO)近年来，NO在血管、免疫及神经系统中得到了广泛应用。在神经系统中，NO发挥神经递质的作用，但过量产生时也可直接造成神经细胞的损伤。Takahata等[11] 的研究表明，NO会导致RGCs的凋亡，它的神经毒性作用在视网膜病变中发挥了病理作用。
综上所述，RGCs的不可逆性损害使青光眼及其他神经退行性病变严重威胁着患者的视功能和健康状态，但是值得欣喜的是，人们已经研究出了许多神经营养药物来治疗损伤的RGCs及促进RGCs再生，相信在不久的将来会有更多、更好的药物研发出来，为青光眼等致盲性眼病提供越来越多行之有效的药物治疗方法。
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[作者简介] 汪峻岭(1981-)，女，江苏高邮人，在读硕士研究生。
(东南大学临床医学院眼科，江苏南京 210009)
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