血管紧张素Ⅱ受体与肿瘤关系的研究进展
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[摘要] 近年来，血管紧张素Ⅱ受体作为抗肿瘤药物的靶点越来越受到重视，国内外对血管紧张素Ⅱ受体进行了深入研究，发现血管紧张素Ⅱ受体在很多肿瘤中过表达，进一步研究揭示，许多肿瘤的生长与血管紧张素Ⅱ受体密切相关，作者就此作一综述。
[关键词] 血管紧张素Ⅱ受体;血管紧张素转换酶;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
Advance of the relationship between the angiotensinⅡreceptor and tumor resistance
WU Ruo-fei，LIU Jing-jing
(School of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing210009，China)
Abstract: AngiotensinⅡreceptor(AT1)regarded as the target of anti-tummor has been paid more attention recently.With further research，scientists find that AT1over-expression in many sorts of tumors.What′s more they find that AT1is directly correlated with the developing of tumors.This review focuses on the correlation between AT1and many kinds of tumors.
Key word: angiotensinⅡreceptor;angiotensin-converting enzyme;angiotensinⅡreceptor antagonist(Modern Medical Journal，2005，33:413.415)
近年来发现血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与其受体结合在介导组织增生、肿瘤血管生成中起重要作用。作者就近年来AngⅡ受体与肿瘤治疗方面的研究进展作一较为详细的探讨。 1 AngⅡ受体的分类AngⅡ通过与血管紧张素1型受体(AT1受体)、血管紧张素2型受体(AT2受体)合而发挥作用[1] 。AT1和AT2受体都是G蛋白偶联受体。最近研究发现，AT2受体与AT1受体有34%的同源性，均具有7次跨膜结构域，AT2受体与G1家族的α亚单位有生理联系。AT2受体与三磷酸鸟苷结合蛋白相偶联，激动AT2受体，引起环磷酸鸟苷水平升高。因此，AT2受体也是G蛋白偶联受体超家族成员。对这两种受体生物学作用，以及它们在细胞株的表达情况的研究发现，这两种受体均与AngⅡ有很高的亲和力[2] 。
AT1受体主要存在于血管、心、脑、肾及肝脏，AT2受体主要存在于胎儿组织、肾上腺髓质、子宫、卵泡中。AT1与AT2受体在维持血压和水电解质平衡方面是相互拮抗的。另一方面，肾素.血管紧张素系统(RAS系统)可介导与肿瘤相关的炎症，血管紧张素受体控制组织中浸润细胞(如巨噬细胞)的促炎因子的转录[3] 。这两种受体的比较见表1。表1 AT1受体与AT2受体的比较(略)
2 AT1受体的激活与肿瘤生长的关系
AT1受体可以介导很多炎症发生过程，而这些炎症发生过程与肿瘤的浸润与生长直接相关。AT1受体可以介导吞噬细胞中的白介素1β(IL.1β)、肿瘤坏死因子α(TNF.α)、纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI.1)及肾上腺髓质激素的生成[3，4] 。以上因子参与了癌症的发展。AT1受体的激活可以引起肿瘤生长因子β(TGF.β)的表达，而肿瘤表达TGF.β是造成肿瘤患者免疫力低下的原因之一[5] 。AT1受体在许多肿瘤中过表达，如乳腺癌、胰腺癌、鳞状上皮细胞癌、角化棘皮瘤、肺癌等。持续的生血管、组织浸润、肿瘤细胞转移、免疫逃逸是肿瘤的生长几个必备步骤，这些步骤使肿瘤从小于2mm一直长大成实体瘤。肿瘤对AT1受体的上调使肿瘤具备了巨大的优势以逃避程序性死亡，并激活TGF.β，引起机体的免疫抑制作用。Kawamata等[6] 把非浸润性食管癌细胞转变为AT1受体过表达的浸润性癌细胞，发现细胞中有9个与炎症相关基因的表达发生了改变。这一试验结果有力地支持了AT1受体通过介导促炎因子的生成促进肿瘤的生长。
3 AT1与AT2受体的表达与肿瘤微环境的关系
肿瘤中AT1受体的过表达可能是由肿瘤生长的微环境诱导的。不断长大的肿瘤边界应力是导致AT1受体过表达的诱因，而在有浸润性的肿瘤边缘AT1受体表达比率更高。这提示肿瘤边界的应力可能是引起肿瘤边缘过表达AT1受体的原因之一。
组织缺氧是肿瘤过表达AT1受体另一个重要诱因。组织缺氧可以诱导大鼠的颈动脉小体和胰腺中AT1b(AT1a和AT1b都是AT1受体的亚型)和AT2受体的表达[7] ，缺氧性肺动脉高血压的发展也会强烈诱导AT1b受体的表达。进一步研究表明，AT2受体在缺氧环境的表达是为了防止细胞在缺氧条件下凋亡[8] 。胰岛素样生长因子(HIF-1α)控制缺氧后许多基因的转录，包括AT1b和AT2受体的调控。有证据表明，AT1受体的激活可以增加HIF-1α的活力
[9] 。肿瘤的微环境既提供了缺氧的环境，又提供了诱导AT1b受体氧化应激机制，这样，AT1受体的激活使肿瘤相关的炎性细胞因子表达，有利于肿瘤的生长和浸润。
4 拮抗RAS系统及AT受体对肿瘤的治疗作用 AT1受体过表达与癌症进程是密切相关的。AT1受体阻断剂在机制上是可以用于治疗癌症和器官移植 所引起的并发症。1998年有研究证实，服用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的高血压患者比那些服用其他药物的高血压患者的癌症患病几率明显低得多。
AT1受体激动可以诱导VEGF的表达，而VEGF是抑制肿瘤重要的靶点。虽然AngⅡ通过与VEGF作用介导肿瘤生长的机制还没有阐明，但是ACE抑制剂已经在抗肿瘤方面取得了进展。ACE抑制剂可以抑制VEGF的生血管作用和上皮细胞迁移，从而抑制VEGF所介导的肿瘤生长[10] 。有研究[11] 发现，AT1受体拮抗剂不仅可以抑制肿瘤血管生成，而且还可以降低单核细胞趋化蛋白(MCP.1)表达。Noguchi等[12] 使用tra-nilast(一种AT1受体拮抗剂)治疗肿瘤，并对其机制进行了深入研究。另有研究[13] 发现，tranilast可以诱导p21和p53基因(两种抑癌基因)表达，AT1受体阻断剂洛沙坦可以阻止血小板的凝集，并且通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，起到抗肿瘤血管生成的作用。进一步研究发现，AngⅡ可以诱导细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，以及激活前列腺癌的转录因子3(STAT3)。AT1受体拮抗剂通过抑制MAPK和STAT3的磷酸化而抑制前列腺癌的生长。
将ACE以及AT1受体作为药物靶点，可以产生比较理想的阻碍肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移作用。ACE抑制剂除了具有抗高血压作用外，还可以减少AngⅡ的生成，从而可以拮抗肿瘤的生长，而AT1受体被认为是AngⅡ引起细胞增殖、血管生成的最为重要的一类受体。而目前对AT2受体研究还不是十分清楚，但是大多数试验结果表明，AT2受体与AT1受体有拮抗作用。
5 AT受体在各肿瘤的表达及药物的阻断作用
在慢性肝病患者中RAS系统经常被活化，ACE作用于AngⅠ产生AngⅡ，AngⅡ诱导很强的生血管因子VEGF。最近研究显示，在肝癌、肝纤维化病变中，生血管是这些病理过程中重要一环。研究发现培哚普利(ACE抑制剂)可以有效地抑制肝癌的生长及血管生成作用，在临床上还可抑制VEGF。在肝脏纤维化的过程中，AngⅡ的刺激作用和金属酶组织抑制因子(TIMP-1)的产生相关，TIMP-1又可以活化星形细胞，而星形细胞在肝脏纤维化过程中起极重要作用。培哚普利通过蛋白激酶C细胞信号传导通路抑制星形细胞的增殖和TIMP-1的表达，从而可以明显抑制肝脏的纤维化过程。
肝癌转移也与AngⅡ关系密切，而使用ACE抑制剂可以有效预防肝癌转移。将坎地沙坦(AT1受体拮抗剂)用于鼠的肾癌细胞向肺转移模型，结果表明，坎地沙坦可以有效抑制癌细胞向肺扩散。Fujita M等用AT1受体拮抗剂TCV116可以抑制肉瘤180(s180)和纤维肉瘤的生长(体内)。进一步研究发现，TCV116可以抑制肿瘤的血管生成作用，防止肿瘤的转移。
Ohta等[14] 发现，在人胰腺癌中AngⅡ的含量要比肝癌、结肠癌及正常胰腺组织中的高，并且在这些不同癌细胞与正常组织中的ACE活性没有太大的变化。他们认为这是局部组织产生AngⅡ影响微环境所引起的。而研究者通过实验证实，在人胰腺有局部的RAS系统，并通过半定量的RT.PCR和免疫学方法，发现在人正常胰腺组织和胰腺肿瘤中均有血管紧张素原和AngⅡ的表达。因此，AngⅡ作为靶点治疗胰腺癌其疗效较明显。
有实验证明，AT2受体和NO合酶的表达与乳腺癌相关。AT2受体激活会使NO合酶表达，而该酶与肿瘤相关。正常乳腺导管中AT2受体表达很低，但在病理组织中其含量会显著地增加。同样NO合酶在正常乳腺导管上皮细胞表达量很低，但在病理组织的导管中表达量很高。AT2受体和NO合酶的表达与乳腺癌的关系，进一步证实RAS系统参与了乳腺癌的病理作用。Arrieta等[15] 研究发现，AngⅡ介导血管生成，而且通过刺激AT1受体使得生长相关因子转录，洛沙坦可以阻断该受体。他们使用表达AT1受体的C6胶质瘤细胞进行研究，发现洛沙坦对C6鼠源的胶质瘤的生长和生血管有抑制作用，发现洛沙坦降低了C6胶质瘤的体积及VEGF等细胞因子的分泌，并促进肿瘤细胞的凋亡。
6 研究展望
在对AT1受体及AT2受体与肿瘤关系的研究基础上，研究者已使用现有的药物(ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等)对肿瘤治疗进行了尝试，并取得一定的疗效。与此同时，很多针对AT受体或RAS系统的抗肿瘤药物正在开发和研究中。AT1受体为肿瘤治疗开辟了新的药物靶点，随着对AT1受体研究的不断深入，更有效的抗癌药物将被开发出来。
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[作者简介] 吴若飞(1979-)，男，浙江嘉兴人，理学硕士。
(中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京 210009)
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