胰岛素样生长因子与女性生殖
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[关键词] 胰岛素样生长因子；生殖；女性；文献综述
[中图分类号] R714
胰岛素样生长因子(insulinlike growth factor，IGF)是一类多功能细胞增殖调控因子，通过与靶细胞膜上特异性IGF受体(insulinlike growth factor receptor，IGFR)结合而发挥效应。IGF主要通过自分泌及旁分泌方式起作用。近年来发现，人类的生殖系统也合成IGF，并对参与生殖活动的各个器官均有功能调节作用，因此，IGF成为研究的热点。
1 IGF系统成员的分子生物学
1.1 IGF蛋白及基因表达
IGF蛋白由两种相关多肽组成：IGFⅠ和IGFⅡ，分别为70、67个氨基酸的小型单链多肽，其中45个氨基酸是相同的，分子量分别为 7 646和7 471u。人IGFⅠ和IGFⅡ与人胰岛素原(proinsulin)的同源性分别为49%和47%，IGF与胰岛素原的空间结构也十分相似，尤其是亲水表面部分的相似性导致IGF有胰岛素样活性，能与胰岛素竞争胰岛素受体结合部位。与胰岛素相比，IGF无细胞内储存形式，但有多种合成形式，并能通过自分泌或旁分泌方式在组织局部发挥作用。IGFⅡ是IGFⅠ的功能抑制剂，出生后人血浆的IGFⅡ与IGFⅠ浓度呈负相关[1]。
哺乳动物IGFⅠ基因组DNA全长80 kb，由6个外显子组成。人类IGFⅠ基因定位于12号染色体q22→q24.1区，IGFⅠmRNA长度在08～8.0 kb之间变动；人类IGFⅡ基因定位于11号染色体P15带，全长30 kb，由9个外显子组成。
1.2 IGF受体
IGF受体共有两种，其结构和功能差异很大。IGFⅠ受体(insulinlike growth factorI receptor，IGFⅠR)化学结构与胰岛素受体相似，由α和β两种亚基构成α2β2四聚体，α亚基在膜外，为结合亚基，各有一个半胱氨酸富含区；β亚基含跨膜区和胞内蛋白激酶区，具有内在酪氨酸激酶活性，配体与半胱氨酸富含区结合引起β链酪氨酸残基自身磷酸化，在细胞内引起一系列次级反应。
IGFⅡ受体(insulinlike growth factorⅡ receptor，IGFⅡR)是由一条多肽链组成，不具有酪氨酸激酶活性。它与甘露糖6磷酸(mannose6phosphate，M6P)受体完全相同，但IGFⅡ和M6P与受体结合部位不同，可能通过G蛋白传递信息[2]。有实验证明，表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)与血小板源性生长因子(plateletderived growth factor，PDGF)能够促进IGFⅡ/受体复合物激活G蛋白，通过G蛋白与Ca2+通道偶联，引起Ca2+内流。由此可见，IGFⅡR可能为IGFⅡ和其他生长因子联合控制细胞增殖分化提供新的信号传导途径。
IGF及胰岛素(insulin，Ins)对IGF受体及Ins受体亲合力的大小顺序如下。Ins受体：Ins>IGFⅠ>IGRⅡ；IGFⅠ受体：IGFⅠ>IGFⅡ>Ins；IGFⅡ受体：IGFⅡ>IGFⅠ，本受体与Ins无交叉反应。
IGFⅠ和IGFⅡ对IGFⅠR有下调作用。近年来，一些杂合受体引起人们广泛注意。它们是由两个IGFⅠR的亚单位和两个胰岛素受体的亚单位组成。这些突变的受体表现出与典型受体不同的生物活性，为IGF调节细胞功能开辟新途径。
1.3 IGF结合蛋白(insulinlike growth factor binding protein，IGFBP)
在血循环中IGF以游离和结合两种形式存在，前者被认为是其具有生物活性的形式。现已分离出6种功能不同的IGFBP，它们的结构约50%相似，均为低分子肽类。IGFBP主要有以下4 种功能：(1)协助IGF在血管内及跨管壁运输；(2)将IGF定位到特定的组织细胞；(3)调整IGF与其受体的结合；(4)调控IGF的生物学功能。不同的IGFBP具有组织特异性定位。IGFBP1、2主要存在于胚胎组织中，IGFBP3、4、5在出生后血液及组织器官中显著增高，特别是IGFBP3，在血液及组织液中含量最高，循环中大约80%以上的IGF与IGFBP3结合。IGFBP2、5、6与IGFⅡ有较高的亲和力，IGFBP1、3、4与IGFⅠ和IGFⅡ的亲和力相似。
1.4 IGF作用的分泌调节[3]
IGF生成受以下因素调节：(1)生长激素(growth hormone，GH)。IGF具有GH依赖性，许多组织在GH作用下能自身产生IGF，但体内IGF的主要生成场所是肝脏。在健康儿童和成人，血液中IGFⅠ和IGFⅡ水平由GH控制和调节。(2)胰岛素。胎儿胰岛素缺乏会导致组织细胞无IGF释放。胰岛素的基本生理作用可能是直接刺激营养的摄入和利用，创造一个适宜IGF发挥作用和细胞增殖的合成代谢环境。(3)非激素的因素如营养状况。肥胖合并高胰岛素血症，IGFⅠ升高。禁食时间超过24h，IGFⅠ下降。(4)雌二醇(estradiol，E2)。更年期E2生理性下降导致IGFⅠ的下降，雌激素替代治疗可使IGFⅠ恢复至绝经前水平。(5)生长激素释放激素。可能对孕晚期IGF分泌有调节作用，给孕鼠自妊娠第7～9天腹腔注射生长激素释放激素抗血清，发现抗体组与对照组胎盘重量无明显差异，但胎鼠重量及胎盘IGFⅠ、IGFⅡ水平，胎肝IGFⅠ、IGFⅡ水平，胎鼠血清IGFⅡ水平、IGFⅡR浓度及胎肝IGFⅡmRNA浓度均高于对照组。
2 IGF与下丘脑垂体卵巢轴的相互调节
IGFⅠ是下丘脑垂体卵巢轴的调节因子。已知下丘脑弓状核和正中隆突有胰岛素受体[4]。GH的作用是经IGFⅠ、Ⅱ介导完成的。在健康儿童和成人，血液中IGFⅠ和IGFⅡ水平由GH控制和调节[5]。在垂体细胞GH基因表达中，IGFⅠ对GH基因转录有快速、选择性抑制作用。GH处理后，循环中IGFⅠ的增长导致卵巢功能兴奋，IGFⅠ又反过来抑制GH基因表达，减少GH生成，形成负反馈环路，因此，GH与IGF在生殖系统的作用密不可分，构成所谓的GHIGF轴。卵巢内的IGF系统以自分泌、旁分泌的形式以及对垂体的调控参与调节颗粒细胞的增殖、周期性优势卵泡的形成、排卵及甾体激素的生成；并通过对促性腺激素受体量的调节影响其对卵巢的作用。
近年来研究表明：卵巢组织可产生IGF，并存在其特异性受体。IGF与卵泡生长、成熟或闭锁、优势卵泡选择、卵子成熟、甾体激素形成和黄体功能密切相关[6]。人类卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞均可合成IGF，并释放到卵泡液中，且随卵泡的发育状态不同而有差异[78]。IGFⅠ在正常卵巢的小窦卵泡和闭锁卵泡的卵泡膜细胞上呈低水平表达，而优势卵泡则不表达。卵泡发育过程中卵泡液IGFⅠ水平与血清IGFⅠ水平、卵泡大小及卵泡液容量相平行。IGFⅠ可以刺激体外培养的颗粒细胞增生、雌激素合成增加、芳香化酶活性提高及氨基酸积聚，也可以加强促性腺激素促进卵泡发育的作用，还能诱使未成熟的人类卵母细胞自发成熟，并取得良好的分裂[9]。IGFⅡ在小窦卵泡的卵泡膜细胞上少量表达，而在优势卵泡的卵泡液及颗粒细胞上大量存在，即随着小窦卵泡生长成优势卵泡，IGFⅡ的表达也从卵泡膜细胞转移至颗粒细胞。表明在卵泡生成过程中IGF的表达存在不同水平和部位的改变，由此推测IGFⅡ表达由卵泡膜细胞逐渐转向颗粒细胞是优势卵泡选择的标志。IGFⅡ能明显刺激颗粒细胞分泌孕激素和雌激素。
3 IGF在女性内生殖道的表达及周期性变化
人类子宫内膜具有完整的IGF系统[10]，IGF通过介导雌、孕激素的作用对子宫内膜的生长和分化进行调节，从而使子宫内膜完成从增生到分泌、退化及再生的周期性变化过程[11]。子宫内膜IGF及其受体的表达具有周期性变化的特点，且二者表达程度与变化影响子宫内膜增生和分泌反应。增生期和分泌早期的子宫内膜主要表达IGFⅠ；分泌期的子宫内膜和妊娠早期蜕膜则主要表达IGFⅡ、IGFⅠR和IGFⅡR。增生期子宫内膜IGFⅠ大量表达支持IGFⅠ作为雌激素的介导者参与子宫内膜的增生反应；分泌中、晚期和妊娠早期子宫内膜的IGFⅡ大量表达，支持IGFⅡ具有导致子宫内膜分化的功能。妊娠后，IGFⅠ与子宫内膜胚泡种植前DNA的合成和细胞增殖有关[12]。人类的子宫肌层也发现有IGF及其受体的表达，并且表达量随子宫内膜周期性改变而变化。IGFⅠ可在雌激素的作用下促进平滑肌细胞的有丝分裂，介导平滑肌细胞增生。
输卵管液中存在大量的IGFⅠ和IGFⅡ[13]。用免疫组织化学方法在育龄妇女输卵管上皮细胞中亦检测到IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ及IGFⅡR，纤毛细胞和分泌细胞的染色强度相同且不存在部位性差异。育龄妇女输卵管上皮细胞IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ和IGFⅡR的含量在月经周期呈现周期性变化，分泌中晚期IGFⅠ含量最低，增生早期开始增加，增生中晚期达高峰，从分泌早期开始下降。IGFⅠR从增生期开始增加，分泌早期含量达高峰，至分泌中晚期又下降至最低值。IGFⅡ和IGFⅡR从增生早期开始增加，至增生中晚期和分泌早期含量达高峰，分泌中晚期又明显下降。在配子和早期胚胎的运输过程中，IGFⅠ、IGFⅠR、IGFⅡ和IGFⅡR含量同时达高峰，提示输卵管上皮和早期胚胎之间存在IGF旁分泌回路，参与输卵管功能，为受孕和早期胚胎生长代谢提供适宜的环境[14]。最近的研究表明，着床前胚胎存在IGFⅠ、IGFⅡ及其受体[15]，且妊娠期间输卵管上皮细胞的IGFⅠ含量较非孕期高[13]，IGF能增加着床前胚胎的生长速度，由此推断，母体输卵管产生的IGF在体内参与调控着床前胚胎的发育[14]。IGF的周期性变化受激素调控[14]。输卵管上皮细胞IGF的周期性变化与血清E2水平一致，更年期雌激素生理性下降导致IGFⅠ和IGFⅠR下降，通过注射E2使输卵管的IGFⅠ和IGFⅠR表达增高并呈时间效应和剂量效应关系，而孕激素对其含量无明显影响，但孕激素能增加IGFⅡ的分泌，进一步证明IGF介导雌、孕激素的作用，参与调控输卵管的周期性变化和生殖功能。
4 IGF与妊娠生理的相关性
研究表明，IGF可显著增加糖原及氨基酸的合成与经胎盘转运，因此，对胚胎发育具有重要意义。早孕时胚外体腔和羊水中IGFⅠ的含量是孕妇外周血的 3～4倍，提示羊膜和绒毛膜可能通过IGFⅠ的局部分泌作用参与胚胎的早期发育[3]。在人类，妊娠9周时已能检测出胎儿组织中一定量的IGFⅠ。已发现IGFⅠ受体RNA在胎儿子宫组织中有表达。妊娠19～22周胎儿子宫内膜中存在IGFⅠ及其受体，提示IGFⅠ在胎儿苗勒管发育中起重要作用[16]。孕中期胎儿许多组织可以检测出IGFⅠ、IGFⅡ及其mRNA表达，其中肺及肠组织中IGFⅠ浓度最高，而肝脏的IGFⅠ浓度却最低。IGFⅠ可能参与淋巴组织的生长发育，从而有利于提高免疫系统的功能[17]。IGF对胎肺及胃肠道这两种胎儿器官的生长发育可能有直接的作用[3]。胎儿脐血中IGFⅠ、IGFⅡ水平随孕龄增长而增加，IGF与出生体重也呈正相关。IGFⅠ不仅与胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)有重要关系，在出生后1年中对FGR婴儿的追赶生长也有重要作用，IGFⅠ水平较高往往提示追赶生长情况良好。
在胎盘滋养细胞(trophoblast，TB)增殖与分化过程中，局部内环境中的IGF对其生长发育起重要的调节作用。IGF可单独或协同其他生长因子作用于TB，影响其激素分泌、特异蛋白质合成及其侵蚀性。TB含有丰富的具有高亲和性及可饱合性的IGFⅠ、Ⅱ受体，提示IGF对胎盘的代谢功能可能有很大影响。随着TB分化的进行，其细胞膜对IGFⅠ的结合力也相应改变。有关IGF对TB增殖与分化的研究表明，在TB培养4～5周时，IGFⅠ及其受体只表达于细胞滋养细胞(cytotrophoblast，CT)，并可增加CT的分裂增殖能力，而对hCG及hPL的分泌不起作用；在6～12周时，IGFⅠ及其受体在CT及合体滋养细胞中均有表达，除可增加CT的分裂增殖能力外，还可刺激hCG及hPL的分泌。IGFⅠ可能是影响胎盘前列腺素化合物产生的因素之一，IGFⅠ可能在妊娠过程中对胎盘血管产生重要的调节作用，通过抑制血管紧张素Ⅱ和前列腺素F释放使充足的血液通过胎盘，将营养带给胎儿，使胎儿在宫内正常生长发育[18]。
总之，母体生殖系统内的IGF对生殖器官的功能有调节作用，母体妊娠后，IGF也有助于胚胎和胎儿的生长。认识IGF对生殖功能的调节作用对增进人类生殖健康有重要意义。
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(暨南大学医学院 妇产科，广东 广州 510632)
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