应激对2型糖尿病患者神经内分泌相关激素的影响
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[摘要]目的 探讨应激状态下2型糖尿病患者胰岛素抵抗(IR)加重的机制。方法 根据患者有无合并应激状态分为应激组和对照组。采用葡萄糖氧化酶法、化学发光免疫测定法测定两组患者血浆空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)水平以及血清皮质醇、生长素(GH)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)水平的变化。采用Homamodel：HomaIR=(FPG×FINS)/22.5计算胰岛素抵抗指数。结果 与对照组相比，应激组的FPG、FINS、皮质醇、GH显著升高(P<0.05)，T、E2、FSH、LH显著降低(P<0.05)。HomaIR与皮质醇、GH呈正相关(P<0.05)，与T、E2呈负相关(P<0.05)。结论 应激加重IR的机制可能与神经内分泌相关激素的紊乱有关。
[关键词]应激；2型糖尿病； 胰岛素抵抗；神经内分泌激素
Effects of stress on related hormones of neuroendocrine in type 2 diabetic patients
SHI Li1,ZHONG Liyong2,SHU Yi1(1.Department of Endocrinology, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing 210009,China;2. Department of Endocrinology,
Beijing Tiantan Hospital,Affiliated to Capital University of Medical Science,Beijing 100050,China)Abstract：Objective To explore the mechanisms of worsened insulin resistance during severe stress in type 2 diabetic patients. Methods Patients were divided into stress group and control group according to stress or stressless state. Plasma levels of fasting glucose, fasting insulin as well as the serum levels of cortisol, GH, FSH, LH, T and E2 were measured by means of glucose oxidase assay, chemoillumioimmunologic assay, respectively. Insulin resistance index was measured by Homa model index. Results The plasma levels of fasting glucose, fasting insulin and HomaIR in stress group were higher than those of control group (all P<0.05). The serum levels of cortisol and GH increased signficantly, otherwise, the serum levels of FSH, LH, T and E2 decreased significantly in the stress group compared with the control group(all P<0.05). The HomaIR index has positive correlation with cortisol and GH and negative correlation with T and E2. Conclusion The mechanisms of worsened insulin resistance probably related to the disorder of neuroendocrine hormone during severe stress in diabetes.
Key words：stress; type 2 diabetes; insulin resistance; neuroendocrine hormone(Modern Medical Journal,2006,34:321324)
糖尿病患者的一生中常遭遇各种应激状态，除了疾病本身所带来的精神心理负担，患者还易合并呼吸道、泌尿道、皮肤等全身各部位的感染以及脑梗死、心肌梗死等大中血管并发症。这些应激可使患者血糖更加难以控制，发生严重高血糖，甚至诱发酮症酸中毒而导致死亡。近年来有研究发现应激可能通过影响神经内分泌的功能，从而引起糖代谢的紊乱。为了解2型糖尿病患者应激后神经内分泌相关激素水平的改变以及对糖代谢的影响，我们对2型糖尿病患者合并应激后空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、皮质醇、生长素(GH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)进行了测定，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2003年3月～2005年6月住我院确诊的2型糖尿病患者120例，年龄均大于55岁，女性要求为绝经后。根据患者有无合并应激状态分为：应激组63例，男33例，女30例，平均年龄(69.00±6.48)岁，患者分别处于上消化道出血、脑梗死、脑出血、急性心肌梗死和外科手术后等急性应激状态；对照组57例，男31例，女26例，平均年龄(68.81±6.45)岁，患者无心、脑、肝、肾、肺疾病，未受明显的躯体、精神、心理的刺激。应激组患者的病程10(8～15)年，糖化血红蛋白(12.24±3.66) g·L-1，体重指数(BMI)(25.32±3.11) kg·m-2(男)、(25.59±2.14) kg·m-2(女)，腰臀比(WHR)0.92±0.07(男)、0.91±0.05(女)与对照组病程10(5～16)年，糖化血红蛋白(11.30±2.63) g·L-1，BMI(25.96±3.38) kg·m-2(男)、(25.81±3.06) kg·m-2(女)，WHR0.95±0.06 (男)、0.90±0.06 (女)比较无显著差异(均P>0.05)。
1.2 方法
清晨6：00～7：00抽取空腹静脉血，两组患者抽血前8 h内未用短效胰岛素，24 h内未用中、长效胰岛素。生长素测定每隔15min抽血1次，共3次，结果取3次的平均值。血糖采用葡萄糖氧化酶法, INS、皮质醇、GH、FSH、LH，E2和T均采用化学发光免疫测定法，IR的计算采用Homamodel:HomaIR=FPG×FINS/22.5。
1.3 统计学处理
采用SAS 8.1统计软件。正态分布的数据用x-±s表示，HomaIR取自然对数(ln)，使其呈正态分布，两组间比较采用两样本t检验；变量间关系采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 应激组与对照组FINS、FPG、HomaIR、皮质醇和GH的比较
应激组患者的FINS、FPG、HomaIR、皮质醇和GH与对照组比较均明显升高，差异有显著性(均P<0.05)，见表1。
2.2 应激组与对照组的血FSH、LH、E2、T的比较
应激组患者的血FSH、LH、E2、T与对照组比较均明显降低，差异有显著性(均P<0.05)，见表2。表1 应激组与对照组FINS、FPG、HomaIR、皮质醇和GH的比较* 与对照组比较，*P<0.052.3 应激组中HomaIR与皮质醇、GH、FSH、LH、T或E2的直线相关分析
应激组患者的HomaIR与血皮质醇、GH呈正相关，相关系数分别为0.473、0.462，具有统计学意义(均P<0.05)。HomaIR与T 、E2呈负相关，相关系数分别为-0.435(男)、-0.424(女)，具有统计学意义(均P<0.05)。而HomaIR与FSH,LH无相关性，相关系数分别为0.213(男，FSH)、0.20(女，FSH)、0.184(男，LH)、0.085(女，LH)，无统计学意义(均P>0.05)。
2.4 应激组患者HomaIR与皮质醇、GH、T或E2的偏相关分析
经BMI和WHR校正后，应激组患者的HomaIR仍然与血皮质醇、GH呈正相关，相关系数分别为0.400、0.320，具有统计学意义(均P<0.05)；与T 、E2呈负相关，相关系数分别为-0.367(男)、-0.390(女)，具有统计学意义(均P<0.05)。
3 讨 论
3.1 应激对2型糖尿病患者糖代谢的影响
Bernard在19世纪后期首先认识到急性的创伤可引起高血糖。Brandi等[1]通过对9名外科手术后6～8h的患者研究发现，这些患者肝糖输出明显增加，胰岛素对肝糖输出的抑制作用减弱；肌糖原分解增加；葡萄糖氧化被抑制，整个机体的葡萄糖利用下降约33%～60% 。口服或静脉糖耐量试验均证实了外伤、休克、感染等应激后存在血糖到组织细胞处理延迟的现象，这些都意味着应激可能使机体产生了IR[2]。
对正常个体而言，较严重的应激过程中引起的血糖短时升高和肌肉等外周组织胰岛素依赖性细胞暂缓利用葡萄糖，有利于脑组织细胞能够优先获得足够的葡萄糖能源，从而保证重要的生命中枢功能，因为脑组织是人体唯一不受胰岛素调节其葡萄糖代谢的器官。所以，应激过程中暂时的血糖升高只是一种正常的个体维持自身平衡的生理反应。而对于糖尿病患者，由于具有内在的肾上腺素能神经刺激的糖调节异常，轻微的应激就可能引起明显的血糖升高，而反复的间断性应激性高血糖可以对胰腺内分泌功能产生持久性损害。
本研究也证明应激可使2型糖尿病患者血糖明显升高并加重IR，导致糖代谢紊乱。另外，有些研究认为应激可使胰高血糖素分泌增加，抑制胰岛素的分泌，使胰岛素水平降低。而本研究中，应激后胰岛素水平升高可能是由于糖尿病患者在应激后血糖明显升高，高血糖刺激胰岛素分泌。同时，应激后IR加重，胰岛素的生物学效应明显降低，代谢减少，所以胰岛素水平升高。
3.2 应激对2型糖尿病患者神经内分泌的影响
应激时内分泌系统的活动与神经系统密不可分,下丘脑-垂体-靶腺轴及其分泌的相关激素是应激反应的中心环节。
当机体受到刺激后，神经冲动经过外周神经传入中枢神经系统内,然后经过中枢神经系统内的复杂通路汇集于下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元,使CRH的合成和释放增加。CRH的增加又进一步引起促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的分泌增加。
GH是由腺垂体分泌的激素，应激情况下, 交感神经通过α受体刺激GH的分泌,使人血清中的GH水平明显增高[3]，Hamanaka等[4]认为，应激时腺垂体的生长素细胞对下丘脑分泌的生长素释放激素敏感性增高，而对生长抑素敏感性降低，导致GH分泌增加。但是Giustina等[5]报道，慢性充血性心力衰竭患者的GH水平明显降低。说明应激对GH的影响可能与应激持续的时间有关,急性应激升高，慢性应激降低。
许多研究认为，应激对性激素的分泌有抑制作用。应激使腺垂体分泌FSH、LH减少，而FSH、LH是调节睾丸和卵巢分泌性激素的重要激素。应激使下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进，CRH和糖皮质激素不仅可抑制垂体促性腺激素分泌，还可直接抑制卵巢或睾丸产生性激素。长期激活的HPA轴抑制性腺功能已经被高强度训练的男女运动员和经受神经性厌食症和饥饿的个体所证实。小鼠接受慢性悬吊应激可见血清T水平明显降低，同时出现性行为低下或缺损[6]。本研究也证明了应激对下丘脑-垂体-性腺轴有抑制作用，该作用可能与HPA轴的兴奋有关。
3.3 应激导致的神经内分泌激素变化与IR的关系
本研究结果显示，应激时神经内分泌激素皮质醇、GH、T、E2水平的变化与IR具有相关性，可能参与IR的产生。但是就神经内分泌激素的变化引起IR的机制，目前尚不明了。
目前研究认为皮质醇水平的升高可能通过以下机制导致IR：(1)抑制胰岛B细胞的胰岛素分泌；(2)减少胰岛素受体的数目和亲和力，并抑制胰岛素受体底物1(IRS1)的底物磷酸化作用和细胞内胰岛素第二信使的传导；(3)通过抑制骨骼肌、脂肪等外周组织中胰岛素介导的Glut4向细胞表面的位移而抑制细胞对葡萄糖的摄取和处置；(4)通过影响胰岛素的脉冲式分泌导致肝脏对胰岛素敏感性降低，促进肝糖原的分解；(5)促进脂肪分解，使游离脂肪酸(FFA)增加，FFA竞争性抑制丙酮酸氧化，使细胞内葡萄糖利用受阻，浓度增加，进而抑制细胞外葡萄糖进入细胞内；(6)损害胰岛素介导的内皮依赖的血管扩张，使葡萄糖在骨骼肌的吸收受损。
GH也一直被认为和皮质醇一样，是一个重要的胰岛素拮抗激素。Jason等[7]认为GH可抑制糖原的合成。Atsuko等[8]用GH长期处理3T3L1脂肪细胞，发现GH可引起IRS1与其下游事件(包括葡萄糖转运、蛋白激酶B的激活)解偶联，从而影响胰岛素信号通过IRS1/2PI3途径的转导，导致IR。近年来，性激素水平的变化与IR的关系越来越引起人们的关注。在生理浓度范围内，T和E2都有助于维护正常的胰岛素敏感性，然而在高于或低于生理浓度范围时，这些激素也许促进IR。Haffner等[9]研究发现男性T降低与整个机体糖处理能力的降低显著相关。绝经后妇女雌激素水平降低，IR增加，雌激素替代治疗能明显改善她们的胰岛素敏感性。
综上所述，应激状态下2型糖尿病患者的血浆血糖和胰岛素水平升高，IR增强。应激加重IR的机制可能与神经内分泌激素紊乱有关。减轻应激时神经内分泌激素的紊乱状态，可能会改善IR，有利于病情的控制。
[参考文献]
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[8]TAKANO A, HARUTA T, IWATA M, et al. Growth hormone induces cellular insulin resistance by uncoupling phosphatidylinositol 3kinase and its downstream signals in 3T3L1 adipocytes[J]. Diabetes, 2001, 50 (8):18911900.
[9]HAFFNER S M, VALDEZ R A, MYKKANEN L, et al. Decreased testosterone and dehydroepiandrosterone sulfate concentrations are associated with increased insulin and glucose concentrations in nondiabetic men[J]. Metabolism, 1994,43 (5):599603.
(1.东南大学附属中大医院 内分泌科，江苏 南京 210009；2.首都医科大学附属北京天坛医院 内分泌科，北京 100050)
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