PI3K/Akt信号传导通路在妇科肿瘤中的临床分析
摘要：P13K/Art又叫做磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶，作为一种信号传导通道，其对细胞的调节起到了重要的影响，在临床上与肿瘤的发展存在密切的联系。本文针对PI3K/Akt信号传导通路与妇科肿瘤的关系进行分析和探讨。
关键词：PI3K/Akt信号 传导通路 妇科肿瘤
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.03.089
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801(2014)03-0070-02
PI3K即磷脂酰肌醇3激酶，是与细胞内部信号传导存在联系的脂类第二信使，其主要的效应分子为蛋白激酶B即PKB/Akt。PI3K以及Akt在细胞的凋亡、生存以及肿瘤发展中存在密切的联系[1]。
1 PI3K、Akt的介绍
PI3K主要有三种类型，包括I型、II型以及III型，是一种异源二聚体，主要构成单位包括了催化亚单位以及调节亚单位，催化亚单位是相对分子量为110×103的p110，调节亚单位是相对分子量为85×103的p85。其中p110包括了4中类型的催化亚基异构体，即p110α、p110β、p110γ以及p110δ4。p85则包括5中异构体，分别是p85α、p85β、p55α、p55ε以及p50α。p85以及p110在序列排列上，有一块相互作用的区域为iSH2区，而p85/p110异二聚体和受体酪氨酸激酶相结合的区域则是由2个SH2区构成的。
Akt存在三种亚型，包括Akt1、Akt2以及Akt3，结构包括了氨基端调节区域、中间激酶区域以及羧基端尾部区域三种。分子量大约为60KD。调节区域的配体包括了PI-3、4-P2以及PI-3、4、5-P3，又称为普列克底物蛋白同源物结构域，即PH区域。Akt激酶区内部存在ATP结合位置[2]。
2 PI3K/Akt信号传导通路与肿瘤
配体如果与受体结合，则受体将会被激活，出现同源寡聚化或者异源寡聚化或者会出现RTK自身磷酸化，并对p85调节亚单位的SH2区进行识别以及结合。这也使得p110以及p85复合体出现变化，导致p110激酶得不到抑制，引起PI3K活化性，并在细胞膜上产生PI-3、4、5-P3以及PI-3，4-P2，通过与PH结构域的结合，使得PH结构域从细胞质转移到细胞膜，并依附在PDK1以及PDK2上。Akt出现变化后，磷酸化位点会显露，之后引起PDK1以及PDK2对Akt磷酸化，导致下游分子受到影响，使得细胞的分化以及增殖调节异常，导致抗肿瘤细胞凋亡加速，加重了肿瘤的发展[3]。
3 PI3K/Akt信号传导通路在妇科肿瘤中的分析
3.1 子宫颈癌。相关研究显示，子宫颈癌的发生主要与高危型人乳头瘤病毒HPV16对PI3K/Akt激活有关。另外，子宫鳞癌的肿瘤的重要标志是鳞癌抗原，即SCCA，其合成的主要基础需要E-钙黏蛋白的介导，这种介导需要以PI3K/Akt为途径。相关研究显示，子宫颈癌的染色体变化与PIK3CA有关。相关研究也证实，子宫颈癌中的3q26-29染色体的拷贝频率较高，且PIK3CA恰恰位于这个染色体上。有研究通过将PIK3CA作为探针，并使用荧光原位杂交的技术对子宫颈癌细胞株中的PIK3CA进行检测，结果显示拷贝数量显著增加。另外，也有研究使用RT-PCR进行实验，结果也显示，大多数的子宫颈癌组织中PIK3CA的拷贝数量扩增明显。由此可见，PIK3CA扩增与子宫颈癌存在联系。另外，在PI3K/Akt信号传导通道上，下游Akt分子在表达上也会出现异常。相关研究利用免疫组化的方法进行实验，结果显示46例子宫颈癌患者中有39例存在磷酸化活性Akt表达。有报道也指出，在子宫颈癌复发以及转移上，磷酸化Akt表达与子宫颈癌的复发存在密切联系，且存在辐射抵抗的组别，相比辐射敏感的组别，在Akt磷酸化水平上更为明显。由此可见，子宫颈癌的发展与PI3K/Akt有关[4]。
3.2 子宫内膜癌。子宫内膜的“看家”基因主要为PTEN基因。有相关研究证实，通过对PI3K/PKB通道进行下调，能够有效对子宫内膜细胞的凋亡和繁殖进行控制，将子宫内膜癌患者进行免疫组化染色，结果显示有36%的PTEN为阴性，而p-Akt水平显著上升，即呈现负相关的关系。由此可见，PTEN、Akt磷酸化与子宫内膜癌存在密切的联系。另外，PTEN阴性并Akt水平较高的患者在临床上治疗效果较差。经Western blot法检测，结果显示PTEN阴性组的p-Akt阳性率相对较高，且p-Akt与细胞繁殖存在密切联系[5]。
3.3 卵巢癌。PI3K/Akt通路是一个靶点，对卵巢癌血管生成进行控制，从而加快肿瘤的发展。有研究指出，PI3K中p85亚单位可能为卵巢癌的致癌基因，且PIK3CA基因的变异也与卵巢癌的发展存在联系。相关报道指出，早期卵巢癌细胞以及上皮性卵巢癌中，负责编码PI3K催化亚单位的基因在表达水平上明显上升。有人通过对病灶发展过程中的分子标志物进行检测，结果显示Akt激活水平在正常到不典型增生再到恶化的整个过程中都表现为持续性增加，且过程中有与凋亡相关的分子标志物不断丢失。由此可见，在肿瘤发展中，Akt有利于病灶的生存。由此可见，PI3K/Akt通道与卵巢癌的发展存在相关性。
4 结束语
PI3K/Akt信号传导通路与细胞的凋亡和生存有关，临床研究显示其与癌症存在密切联系，这也将会成为癌症治疗的另外一个方向。
参考文献
[1] 黄昌明，吴日平.API-2靶向抑制PI3K/Akt信号通路干预胃癌细胞生长的研究[J].福建医科大学学报，2009，3(05)：123-124
[2] 张勇，秦娜，于斌.TGF-β/Smads信号转导通路的研究进展[J].广西医科大学学报，2009，3(01)：231-232
[3] 李俊，王剑松.抗肿瘤药物信号转导通路的研究进展[J].医学综述，2012，3(17)：222-223
[4] 赵茵，夏曙，钟少平，程红，邹丽.PI3K/Akt通路在滋养细胞侵蚀能力中的调控机制[J].中国妇幼保健，2011，3(23)：203-204
[5] 赵慧，岑国栋，高永翔.青藤碱抑制Hela细胞增殖与诱导凋亡的PI3K/Akt信号转导通路研究[J].黑龙江中医药，2010，4(05)：214-215, http://www.100md.com(王晓青 朱明轮)
关键词：PI3K/Akt信号 传导通路 妇科肿瘤
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.03.089
【中图分类号】R4 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801(2014)03-0070-02
PI3K即磷脂酰肌醇3激酶，是与细胞内部信号传导存在联系的脂类第二信使，其主要的效应分子为蛋白激酶B即PKB/Akt。PI3K以及Akt在细胞的凋亡、生存以及肿瘤发展中存在密切的联系[1]。
1 PI3K、Akt的介绍
PI3K主要有三种类型，包括I型、II型以及III型，是一种异源二聚体，主要构成单位包括了催化亚单位以及调节亚单位，催化亚单位是相对分子量为110×103的p110，调节亚单位是相对分子量为85×103的p85。其中p110包括了4中类型的催化亚基异构体，即p110α、p110β、p110γ以及p110δ4。p85则包括5中异构体，分别是p85α、p85β、p55α、p55ε以及p50α。p85以及p110在序列排列上，有一块相互作用的区域为iSH2区，而p85/p110异二聚体和受体酪氨酸激酶相结合的区域则是由2个SH2区构成的。
Akt存在三种亚型，包括Akt1、Akt2以及Akt3，结构包括了氨基端调节区域、中间激酶区域以及羧基端尾部区域三种。分子量大约为60KD。调节区域的配体包括了PI-3、4-P2以及PI-3、4、5-P3，又称为普列克底物蛋白同源物结构域，即PH区域。Akt激酶区内部存在ATP结合位置[2]。
2 PI3K/Akt信号传导通路与肿瘤
配体如果与受体结合，则受体将会被激活，出现同源寡聚化或者异源寡聚化或者会出现RTK自身磷酸化，并对p85调节亚单位的SH2区进行识别以及结合。这也使得p110以及p85复合体出现变化，导致p110激酶得不到抑制，引起PI3K活化性，并在细胞膜上产生PI-3、4、5-P3以及PI-3，4-P2，通过与PH结构域的结合，使得PH结构域从细胞质转移到细胞膜，并依附在PDK1以及PDK2上。Akt出现变化后，磷酸化位点会显露，之后引起PDK1以及PDK2对Akt磷酸化，导致下游分子受到影响，使得细胞的分化以及增殖调节异常，导致抗肿瘤细胞凋亡加速，加重了肿瘤的发展[3]。
3 PI3K/Akt信号传导通路在妇科肿瘤中的分析
3.1 子宫颈癌。相关研究显示，子宫颈癌的发生主要与高危型人乳头瘤病毒HPV16对PI3K/Akt激活有关。另外，子宫鳞癌的肿瘤的重要标志是鳞癌抗原，即SCCA，其合成的主要基础需要E-钙黏蛋白的介导，这种介导需要以PI3K/Akt为途径。相关研究显示，子宫颈癌的染色体变化与PIK3CA有关。相关研究也证实，子宫颈癌中的3q26-29染色体的拷贝频率较高，且PIK3CA恰恰位于这个染色体上。有研究通过将PIK3CA作为探针，并使用荧光原位杂交的技术对子宫颈癌细胞株中的PIK3CA进行检测，结果显示拷贝数量显著增加。另外，也有研究使用RT-PCR进行实验，结果也显示，大多数的子宫颈癌组织中PIK3CA的拷贝数量扩增明显。由此可见，PIK3CA扩增与子宫颈癌存在联系。另外，在PI3K/Akt信号传导通道上，下游Akt分子在表达上也会出现异常。相关研究利用免疫组化的方法进行实验，结果显示46例子宫颈癌患者中有39例存在磷酸化活性Akt表达。有报道也指出，在子宫颈癌复发以及转移上，磷酸化Akt表达与子宫颈癌的复发存在密切联系，且存在辐射抵抗的组别，相比辐射敏感的组别，在Akt磷酸化水平上更为明显。由此可见，子宫颈癌的发展与PI3K/Akt有关[4]。
3.2 子宫内膜癌。子宫内膜的“看家”基因主要为PTEN基因。有相关研究证实，通过对PI3K/PKB通道进行下调，能够有效对子宫内膜细胞的凋亡和繁殖进行控制，将子宫内膜癌患者进行免疫组化染色，结果显示有36%的PTEN为阴性，而p-Akt水平显著上升，即呈现负相关的关系。由此可见，PTEN、Akt磷酸化与子宫内膜癌存在密切的联系。另外，PTEN阴性并Akt水平较高的患者在临床上治疗效果较差。经Western blot法检测，结果显示PTEN阴性组的p-Akt阳性率相对较高，且p-Akt与细胞繁殖存在密切联系[5]。
3.3 卵巢癌。PI3K/Akt通路是一个靶点，对卵巢癌血管生成进行控制，从而加快肿瘤的发展。有研究指出，PI3K中p85亚单位可能为卵巢癌的致癌基因，且PIK3CA基因的变异也与卵巢癌的发展存在联系。相关报道指出，早期卵巢癌细胞以及上皮性卵巢癌中，负责编码PI3K催化亚单位的基因在表达水平上明显上升。有人通过对病灶发展过程中的分子标志物进行检测，结果显示Akt激活水平在正常到不典型增生再到恶化的整个过程中都表现为持续性增加，且过程中有与凋亡相关的分子标志物不断丢失。由此可见，在肿瘤发展中，Akt有利于病灶的生存。由此可见，PI3K/Akt通道与卵巢癌的发展存在相关性。
4 结束语
PI3K/Akt信号传导通路与细胞的凋亡和生存有关，临床研究显示其与癌症存在密切联系，这也将会成为癌症治疗的另外一个方向。
参考文献
[1] 黄昌明，吴日平.API-2靶向抑制PI3K/Akt信号通路干预胃癌细胞生长的研究[J].福建医科大学学报，2009，3(05)：123-124
[2] 张勇，秦娜，于斌.TGF-β/Smads信号转导通路的研究进展[J].广西医科大学学报，2009，3(01)：231-232
[3] 李俊，王剑松.抗肿瘤药物信号转导通路的研究进展[J].医学综述，2012，3(17)：222-223
[4] 赵茵，夏曙，钟少平，程红，邹丽.PI3K/Akt通路在滋养细胞侵蚀能力中的调控机制[J].中国妇幼保健，2011，3(23)：203-204
[5] 赵慧，岑国栋，高永翔.青藤碱抑制Hela细胞增殖与诱导凋亡的PI3K/Akt信号转导通路研究[J].黑龙江中医药，2010，4(05)：214-215, http://www.100md.com(王晓青 朱明轮)