宋祎，刘琰，方冰倩，康迪，胡立宏

    (南京中医药大学药学院，江苏省中药功效物质重点实验室，江苏 南京 210023)

    雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇(Triptolide，TP)，是从传统药用植物雷公藤的根部中提取的一种环氧二萜内酯类化合物，是雷公藤提取物中活性成分最具代表性的一类天然产物。自1972年首次分离以来，TP因其较强的抗炎、免疫抑制和广谱的抗肿瘤等多种药理活性引起研究人员愈来愈多的关注[1-2]。其中，TP在近60种肿瘤细胞株中均可发挥良好的抗肿瘤活性[3]。然而，TP发挥活性的起效剂量与毒性剂量相接近，导致治疗窗口较窄。高活性TP诱发多器官的不良反应制约了其在临床中的应用。本文对TP抗肿瘤的作用机制、体外与体内毒性发生、体内药代动力学特征以及可能的配伍减毒策略进行综述。

    1 雷公藤甲素抗肿瘤作用的分子机制

    1.1 抑制细胞活力

    TP能广泛地抑制多种肿瘤细胞的活力，包括白血病、骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤，和乳腺癌、卵巢癌、肺癌等实体瘤。对多种白血病细胞株，TP均具有较强的抑制活力。其中TP作用72 h在急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)细胞株MV4-11中的半数抑制浓度(The half maximal inhibitory concentration,IC50)达到5.6 nmol/L[4]，对其他AML细胞的IC50值在4～17 nmol/L之间[5]。除AML外，其他类型白血病和骨髓瘤细胞株对TP的敏感性略弱于AML细胞系，其IC50在30～50 nmol/L范围内[6-8]。而TP对不同实体瘤细胞的抑制活性有所区别。在乳腺癌细胞MDA-MB-231及MCF-7中作用24 h，TP的IC50值分别为209、171 nmol/L[9]。肺癌细胞PC9及A549中作用48 h，TP的IC50值分别为29、136 nmol/L[10]。TP对于胰腺癌细胞Capan-1(10 nmol/L)、Capan-2(20 nmol/L)及SNU-213(9.6 nmol/L)细胞毒作用较强，而对于HS766T,SNU-410和HPAF-Ⅱ细胞则没有明显抑制活性[11]。据报道，TP诱导细胞毒作用发生的机制与许多基因和所在信号通路有关，主要包含以下几个方面。见表1。 ......