梁启凡,崔季维,张新茹,郭雨苗,王若宁,狄留庆

    (1.南京中医药大学药学院,江苏 南京 210023;2.江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心,江苏 南京 210023)

    丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA,TanⅡA)为中药丹参中提取的脂溶性菲醌类化合物,是传统中药丹参的主要有效成分。《本草纲目》中即有记载丹参用于“活血,通心包络,治疝痛”[1],现已广泛应用于临床心血管疾病治疗和辅助治疗[2]。最新研究表明,TanⅡA具有明显的抗肿瘤活性,可通过抑制肿瘤细胞增殖与分化、诱导肿瘤细胞凋亡、抵抗新生血管生成抑制实体瘤生长[3-4]。研究发现,TanⅡA能够通过上调ADPRTL1和CYP1A1的表达,诱导人脑胶质瘤细胞生长周期停滞于G0/G1期,同时上调Notch-1表达并抑制p-c-Myc、p-MMP-9以及p-Bcl-2表达,诱导细胞发生氧化损伤并促进细胞凋亡,从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的[4-5]。此外, 通过激活IL-15信号传导，Tan ⅡA能够显著增加T-bet、GATA-3、Id2以及ETS-1的表达，激活JAK激酶并同时促进转录激活因子STAT5的磷酸化和活化，增加丝裂原活化蛋白激酶p38磷酸化以改善胶质瘤免疫抑制微环境，促进自然杀伤细胞分化[6]。然而,TanⅡA溶解度低、口服生物利用度差等性质限制了其临床使用。通过磺酸化修饰对TanⅡA进行化学结构改造能够提高TanⅡA水溶性。但是,单一的治疗模式难以应对复杂的肿瘤微环境;此外,多重生物屏障,例如血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)的存在严重阻碍了药物在病变部位的累积,削弱了治疗效果。因此,如何高效递送TanⅡA至胶质瘤部位已成为该领域的研究重点。

    中药化学成分来源广泛,结构独特,极易发生分子间相互作用而产生聚集或自组装形成聚集体或自组装颗粒[7]。如甾体、三萜类成分的刚性骨架、柔性的烷基侧链和多手性中心的结构特点使其容易因疏水作用、氢键作用以及π-π堆积作用中的一种或多种共同影响而自组装形成自组装纳米粒。甘草酸(Glycyrrhizic acid,GL)源于中药甘草的根部皂苷,是一种两亲性分子,亲水部分由葡萄糖醛酸残基构成,疏水部分是甘草酸残基,能够在水中聚集形成自组装胶束,可以作为药物载体用于改善药物吸收[8]。GL不仅具有人工合成纳米材料一样的药物包封能力,还具有优于人工合成纳米材料的生物可降解性、生物相容性和安全性。GL通过半胱天冬酶依赖性和独立性途径、内质网应激和线粒体依赖性途径诱导细胞凋亡,通过减少活性氧的产生和激活内皮细胞中的ERK途径来降低肿瘤细胞活性,通过抑制活性亚基p65进而抑制NF-κB来抑制增殖和诱导细胞凋亡[9] ......