郭静雯,何远志,张永太,冯年平

    (上海中医药大学中药学院,上海 201203)

    小白菊内酯(Parthenolide,PTL)是一种天然倍半萜内酯,主要提取自菊科、雏菊科、木兰科植物,可从小白菊(Tanacetumparthenium)中大量提取[1]。小白菊作为传统中草药,可用于驱热、驱虫、镇痛及治疗类风湿关节炎,PTL为其主要活性成分。PTL结构中的反式α-亚甲基γ-正丁内酯环及环氧结构可与细胞特定蛋白的亲核位点结合,调节细胞生长增殖状态,为其活性位点[2-3]。近年研究表明PTL单体具有抗血管动脉粥样硬化、抗炎[4-5]、抑制肿瘤细胞增殖[2,6-8]及逆转耐药[9-10]等多种药理活性。但PTL的溶解度和稳定性均较差,限制了其作为药物的开发应用。

    金属有机骨架(Metal-organic frameworks, MOF)为金属离子通过配位键作用与有机配体自组装形成的立体网状结构,具有高孔隙率及高比表面积,三维网状结构可为药物附着提供充足的空间,提高载药效率并高效递药。作为药物递送载体,MOF可增大难溶性药物的表观溶解度和溶出速率[11-12],改善药物生物利用度[13],提高药物稳定性[14],其尺寸与内部孔径的可调节性也有望实现药物的控释释放[15],是一种极具潜力的纳米载体。如以K+离子与γ-环糊精(γ-CD)自组装形成的环糊精金属有机骨架(γ-CD-MOF),具有良好的生物相容性[16]。

    为除去CD-MOF网状结构中残留的反应物及有机溶剂,可采用超临界CO2流体技术(Supercritical carbon dioxide Fluid,scCO2)置换CD-MOF孔隙内杂质,最大化其载药空间[17]。scCO2具有液体的优良溶解性和气体的易扩散性[18],使用scCO2流体技术辅助PTL载入CD-MOF,可加快PTL渗透进入载体的微孔结构中,提升载药效率[19],同时避免有机溶剂使用,具有良好的安全性。

    本研究以K+离子与γ-CD制备γ-CD-MOF,中性化处理得Neu-γ-CD-MOF,作为PTL的载体,改善药物的溶解性和稳定性,优化了scCO2法的载药工艺,并对载PTL的Neu-γ-CD-MOF(PTL@Neu-γ-CD-MOF)进行系统表征,评价载体的体外释药行为。

    1 材料

    1.1 主要仪器

    超临界细微粒子装置(ZSCF-300,南通睿智超临界科技发展有限公司);高速离心机(MiniSpin plus,德国Eppendorf);台式冷冻离心机(5810R,德国Eppendorf);激光粒度仪(Nano ZS90,英国Malvern);高效液相色谱仪(1260Infinity,美国Agilent);pH高精度测试笔(PH220,乐清Cnoble公司);万分之一电子天平(BSA224S,德国Sartorius);十万分之一电子天平(BT125D,德国Sartorius);X-射线衍射仪(Smartlab 9kW,日本理学);傅里叶变换红外光谱仪(Nicolet iS 5,美国Thermo);扫描电子显微镜(QUANTA FEG 250,美国FEI) ......