李雨璇,刘春亮,袁琴,陈婷,蒋言涛,姚霏,孙华,郝敏侠,张露蓉,刘敏

    (1.南京中医药大学附属苏州市中医医院,江苏 苏州 215009;2.苏州大学附属第一医院,江苏 苏州 215123)

    三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌亚型中的一种,表现为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长受体2(HER-2)均是阴性,是乳腺癌中预后较差的一种[1]。其特征是复发风险高、无进展生存期和总生存期较短[2]。因为TNBC特殊的表现,目前临床主要以化疗手段为主,但随着表阿霉素等化疗药物大范围应用于患者,大量患者出现耐药性,导致化疗无法起到相应治疗效果[3-5]。当下寻找逆转TNBC耐药新的靶点和治疗方法是现在临床的热点与难点。

    近年来,中医针对耐药性乳腺癌的治疗取得不错的成绩[6-8]。历代的诸家医学书籍将所有类型的乳腺癌统一归属为“乳岩”范畴,为聚痰成积、凝结于乳中而成癌。对于TNBC耐药的逆转,课题组长期的临床实践发现,除加强解毒破瘀清除癌毒,还需要祛湿利水消肿。因此,课题组选择雷公藤为君,干蟾皮为臣,红豆杉为佐,以1∶1∶1比例为核心方药,辨证加减应用于临床,表现出增强解毒破瘀抗癌,又兼有祛湿利水消肿的作用[9]。结合张伯礼院士提出有效组分组方研究现代中药模式,具有疗效好、用量少、质量可控等优势的观点[10-11],课题组取三药有效成分提取物雷公藤甲素、华蟾素毒基和紫杉醇(质量比1∶1∶1)组成“追毒方”[12],展开相应的实验研究。结果显示,追毒方可抑制β1,3-N-乙酰氨基半乳糖基转移酶-8(β3GnT8)逆转MDA-MB-231/TAX的耐药性[13];成分雷公藤甲素能抑制N-乙酰氨基半乳糖转移酶1/2(ppGalNAc T1/2)和β3GnT8,影响糖蛋白CD147的糖基化修饰,使得TNBC细胞的侵袭性与迁移能力得以削弱[14]。前期的研究表明追毒方可逆转TNBC的耐药性,阐明了部分机制,但深层机制并不明朗。

    课题组前期研究显示c-JUN可直接作用于直肠癌细胞的β3GnT8启动区,导致β3GnT8转录激活[15],且追毒方可抑制c-JUN和β3GnT8的异常[13]。因此,本研究旨在明确以下几点:①明确追毒方下调TNBC的耐药糖蛋白与下调β3GnT8和ppGalNAc-T1/2表达相关;②明确追毒方逆转TNBC耐药是通过关键调控因子c-JUN,导致β3GnT8和ppGalNAc-T1/2表达下调,进而下调CD147的表达所致。为后续追毒方在TNBC的实验研究以及临床治疗方面提供更多的实验依据 ......