罗成,叶远航,凃晋文,,柯佳

    (1.湖北中医药大学中医学院,湖北 武汉 430060;2.湖北省中医院/湖北中医药大学附属医院/湖北省中医药研究院,湖北 武汉 430074)

    肺癌是全球范围内高发病率、高死亡率的疾病,主要分为小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC),其中非小细胞肺癌约占80%～85%[1]。据统计,全球每年有超过200万人被诊断为肺癌,严重危害着人类的健康[2]。目前肺癌尚无理想的治疗药物,临床上虽然放疗、化疗、靶向疗法、免疫治疗等手段治疗肺癌取得了很大进步,但只有约21.7%的肺癌患者能存活5年以上[3]。因此针对肺癌的发病机制寻找更加高效、低毒的抗肺癌药物成为亟待解决的问题。

    自噬作为一种细胞程序性死亡的方式,其目的是维持细胞的能量供应、物质循环及自我更新等[4]。自噬调节异常与人类许多疾病有关,其中与肺癌的发生发展关系密切[5]。在肺癌中,自噬相关通路的异常调控可促使肺癌细胞的生长,特别是肺癌的侵袭与转移[6-7]。目前研究表明在癌症早期,细胞自噬的激活能通过限制基因组的损伤和突变、抑制坏死性炎症、选择性清除错误折叠的蛋白质等方式维持细胞内环境的稳定,抑制肿瘤的早期发展。但肿瘤进展至晚期时,在营养缺乏、缺氧等情况下,诱导自噬激活,吞噬分解大分子物质,为肿瘤生长提供营养物质[8]。因此自噬是一把“双刃剑”,既可促进肺癌进展,又可抑制肺癌生长。因此,在治疗上以自噬相关通路为靶点,合理地激活和抑制自噬是极具有潜力的研究方向。

    近年来,随着中药抗肿瘤的深入研究,中医药通过调控自噬相关通路激活或抑制自噬诱导肺癌细胞死亡以及改善肺癌耐药性等方面发挥抗肺癌的作用,已成为肿瘤研究领域的热点。本文就自噬相关通路与肺癌的关系进行梳理,总结中医药调控自噬相关通路干预肺癌的治疗方案,以期为中医药防治肺癌的药物研发及临床应用提供一定的理论基础和参考依据。

    1 自噬的发生机制

    自噬是指在各种细胞应激条件诱导后,形成双层膜吞噬泡,延伸扩展并包裹细胞内物质形成自噬体,再与溶酶体融合形成自噬溶酶体,在水解酶的作用下降解为小分子物质,实现细胞稳态和细胞器的更新[9]。发生细胞自噬这一过程需要多种调控因子的参与,其中自噬的发生始于自噬激活激酶1(ULK1)的激活,而自噬相关基因家族蛋白5(Atg5)参与自噬泡的形成,在调控自噬的基因中占主要地位[10]。微管相关蛋白1轻链3(LC3)和泛素结合蛋白p62是自噬体形成的关键蛋白,通过与LC3结合相互作用被募集到自噬体膜中 ......