张慧兰,郭文晖,苏婷婷,陈思,余倩慧,殷启航,万林鹭,王旭,唐德才

    (南京中医药大学中医学院,江苏 南京 210023)

    结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是目前世界上确诊率排名第三、死亡率第二的癌症,其复发和转移是中晚期CRC患者死亡的重要原因[1-3]。肿瘤转移具有多步骤、低效率的特点,上皮细胞-间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肿瘤出现侵袭、转移的关键环节,在这个过程中肿瘤细胞会发生遗传学及表观遗传学改变,使其适应转移过程中所面临的不利微环境,而后肿瘤细胞内发生持久稳定而程度适中的内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ER stress),未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)被持续激活。此时,机体处于“虚、瘀、毒”状态,肿瘤细胞得以增殖、生长,最终形成转移灶[4-6]。

    中医学认为结直肠癌的发生发展离不开“虚、瘀、毒”三个方面,机体自虚-邪气侵入-癌毒流注是中医理论下肿瘤发生发展的动态演变过程,中医药在肿瘤治疗中发挥出显著优势。课题组针对结肠癌病机特点,自拟芪术抗癌方,将其主药黄芪-莪术-重楼(以下简称“芪-术-蚤”)组成小复方,构成“复合相使角药配伍”。角药配伍,发轫于《黄帝内经》“一君二臣,奇之制也”[7],三足鼎立,互成犄角。在“芪-术-蚤”角药配伍抗肿瘤应用研究中发现,治疗乳腺癌的“芪术蚤复方”[8]、原发性肝癌的“益气化瘀解毒方”[9]、恶性肿瘤骨转移的“扶正抑癌汤”[10]、晚期转移性结肠癌的“健脾消癌方”[11]以及“抗癌防移片”[12]等诸多含“芪-术-蚤”的抗肿瘤复方均能显著抑制肿瘤的复发转移率,提高生存率。“芪-术-蚤”是在中药配伍理论基础上,以辨证论治为前提,根据中药的性味、功效等将3味中药联合使用、系统配伍,补泻同施、寒温并用,共奏补气、活血、解毒之功,改善机体“虚、瘀、毒”状态,抑制结直肠癌生长、转移。

    课题组前期采用网络药理学、理论研究及实验验证[13-15]等方法,证实芪-术-蚤角药配伍可通过降低内皮血管通透性[16]、肿瘤侵袭性伪足的形成及成熟[17]等机制,多通路、多靶点抑制CT26.WT细胞增殖、侵袭,抑制结肠癌CT26.WT细胞原位移植瘤生长、转移。本实验研究芪-术-蚤角药配伍在通过干预ER stress相关信号通路PERK/eIF2α/ATF4及机体氧化应激介导EMT中的作用,对芪-术-蚤角药配伍抑制肿瘤转移机制进行探讨,为抗结直肠癌生长、转移提供理论基础 ......