以缝隙连接为靶点治疗心血管疾病的展望(2)
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酸中毒时增加缝隙连接电阻，进而减慢动作电位的扩布速率而引起传导延迟或阻滞，碱中毒时相反。还应看到，组织细胞损伤时可造成胞内pH值下降，可使细胞间的耦联作用降低，进而限制了损伤在组织中的扩散，从而起到保护作用。心房肌细胞内Ca2+超载是房颤的特征之一，Ca2+超载不仅可激活钙依赖的蛋白酶Calpains，破坏细胞亚微结构导致溶酶体释放，而且作为第二信使可促进其他蛋白酶和溶酶体酶的合成，使Cx40和Cx43降解增加、含量降低和分布不均一。
3.3 亲脂性物质的影响脂溶性麻醉药属于亲脂性物质，除能阻断一般的膜离子通道外，还直接抑制缝隙连接通道，阻断其传导，使细胞产生失耦联现象(uncouple)。长链不饱和脂肪酸也有抑制缝隙连接传导，导致细胞间失耦联的作用。而庚醇、烷醇、辛醇等是最早发现的可阻断缝隙电导作用的物质。研究发现[11]缝隙连接脱耦连剂庚醇既有抗心律失常作用又有致心律失常作用，其中抗心肌缺血引起的心律失常作用与其延迟心肌缺血期间电耦联时间有关。缝隙连接阻滞剂16-DSA是一种减慢细胞间电传导的脂肪酸，通过观察Cx43表达量变化发现[12]16-DSA可以明显降低由于缺血诱发的室速和室颤。可能是GJ阻滞剂对缝隙连接影响而引起的。
3.4 其他近年来，发现了越来越多的影响缝隙连接功能状态的因素。强心苷抑制Na+-K+-ATP酶，增加钠-钙交换，使细胞内钙离子增加，降低缝隙连接的电导。血管紧张素也能降低其电导。Donoghue等[13]研究认为，小鼠心脏过度表达血管紧张素转换酶Ⅱ将引起缝隙连接的重构，导致诸如完全性房室传导阻滞、持续性室性心动过速和室颤等严重的、进展性心脏传导、节律紊乱 ......
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